在臺灣，第二型糖尿病盛行率逐年升高，因此降血糖藥品的更新資訊值得藥師關注，可以透過2017年新版美國糖尿病醫學會指引，提供即時的資訊給醫療人員或病人。本文針對2017年新版美國糖尿病醫學會指引第八章降血糖藥物治療部分，介紹一些不同於2016年治療指引的修正之處。

關鍵字： ADA、美國糖尿病協會、降血糖藥物、糖尿病

壹、前言

根據國內調查結果，18歲以上國人自述經醫師告知有糖尿病盛行率自2007年的4.8%逐年上升¹，2012年達7.1%，糖尿病的藥物也逐年增加，相關藥物資訊的更新值得藥師重視。美國糖尿病學會 (American Diabetes Association, ADA) 制定的糖尿病診療指引 (Standards of Medical Care in Diabetes) 是糖尿病治療的重要指南，每年 ADA 會更新該指引²，因此，針對2016年與2017年美國糖尿病學會糖尿病治療指引，血糖藥物評論第八章的第二型糖尿病治療藥物更新部分，進行簡要介紹。

貳、藥物評論表

一、雙胍類 (Biguanides)

Metformin 的優點部分，2016年評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」，並加註「相對而言，有較高之降糖化血色素效果」。腎功能 eGFR < 30 mL/min/1.73 m²列為禁忌²。

二、磺醯尿素類 (Sulfonylurea, SU)

作用是促進胰島素分泌，藥品包括 glyburide (=glibenclamide)、glipizide、glimepiride，2017年指引將2016年的 gliclazide 刪除，原因是在美國沒有藥品許可證。此類藥品加註優點「相對而言，有較高之降糖化血色素效果」，缺點則為低血糖，例如 glimepiride 低血糖風險為4-20%。

三、Meglitinide 異構物類 (Glinides)

作用是促進胰島素分泌，藥品包括安息香酸類衍生物 repaglinide、D-苯基丙胺酸類衍生物 nateglinide，此類藥品降低餐前餐後血糖的震盪幅度，缺點在於服藥次數較多，在用餐前 15 分鐘內口服，但也可在即將用餐前或用餐前30分鐘內服用 (即每天隨餐服用2、3或4次)³，適合用餐不固定者、對磺醯尿素類過敏或產生低血糖者，例如 nateglinide 低血糖發生率僅2%。本類2017年指引與2016年指引摘要評論相同，並未做修正。

四、 噻唑烷二酮類 (Thiazolidinedione, TZD)

作用是促進胰島素敏感性，藥品包括 pioglitazone、rosiglitazone，此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」，並加註「在曾經罹患缺血性腦中風或暫時性腦缺血發作但沒有糖尿病的病人，且評分為有胰島素阻抗者，pioglitazone 可降低腦中風和心肌梗塞的機率」，這是根據2016年新英格蘭醫學雜誌的一篇多中心，隨機分派雙盲試驗，收納3,876位最近罹患有缺血性腦中風或暫時性腦缺血發作，以 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index，評估達三分具有胰島素阻抗特徵的病人，一組服用 pioglitazone (目標劑量為45 mg，一天一次)，另一組服用安慰劑，平均追蹤4.8年，pioglitazone 組1,939人之中有179位 (9.0%) 罹患腦中風或心肌梗塞，安慰劑組1,937人之中有228位 (11.8%) 罹患腦中風或心肌梗塞，達統計差異 (hazard ratio in the pioglitazone group, 0.76; 95% confidence interval [CI], 0.62-0.93; P = 0.007)，但死亡率無異，此外 pioglitazone 組體重增加、水腫和骨折風險明顯提高，有統計上的意義⁴。

五、 葡萄糖解苷酶抑制劑 (Glucosidase inhibitor)

作用是減緩腸道中碳水化合物的消化和吸收，藥品包括 acarbose、miglitol，此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」。此類並未列於第二型糖尿病組合式治療流程表中。

六、 雙基胜肽酶-4抑制劑 (Inhibitors of dipeptidyl peptidase 4, DPP-4-i)

作用是促進胰島素分泌、降低升糖素分泌，藥品包括 sitagliptin、saxagliptin、linagliptin、alogliptin，此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」，在缺點方面，加註增加心衰竭而住院的風險者為 saxagliptin，2013年新英格蘭雜誌報導將16,492位第二型糖尿病有心血管事件病史或有心血管疾病風險者一組服用 saxagliptin，另一組服用安慰劑，平均追蹤2.1年，醫師可以調整其他降血糖用藥，將心因性死亡、心肌梗塞、缺血性中風整個一起看，兩組無差異，但發現 saxagliptin 組因心衰竭而住院的風險較高 (3.5% v.s. 2.8%, p < 0.007)⁵。

七、 膽酸結合樹脂 (Bile acid sequestrants)

Colesevelam 作用是影響法尼酯衍生物 X 受體 (Farnesoid X receptor, FXR) 而減少肝臟的葡萄糖新生，並可增加 incretin (腸促素) 濃度，此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」，然而臨床上並未用此類藥品降低血糖，膽酸結合樹脂對血糖調控的機轉目前仍不明確，可能機轉包括減少腸胃道對醣類的吸收以及影響法尼酯衍生物 X 受體 (Farnesoid X receptor, FXR) 而減少肝臟的葡萄糖新生⁶。

八、 多巴胺致效劑 (Dopamine-2 agonists)

Bromocriptine 作用是促進胰島素敏感性，2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」，臨床上並未用此類藥品降低血糖。

九、 鈉-葡萄糖共同運輸蛋白2抑制劑 (sodium glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2 inhibitor)

作用是阻斷腎臟回收糖份，促進尿糖排出，藥品包括 dapagliflozin (福適佳膜衣錠)、canagliflozin (臺灣未上市)、empagliflozin (恩排糖膜衣錠)，此類藥品應注意酮酸中毒及泌尿道感染風險，而且會增加低密度脂蛋白，優點是可以降低血壓和體重，降低心血管事件與死亡率⁷。一般認為泌尿道感染在女性比率較高，且與劑量沒有正相關，藥師應給予病人預防泌尿道感染的指導⁸。除非有特別禁忌，每天需攝取足夠水分，做好個人衛生，包括會陰的清潔、排尿後應由前往後擦拭、每次排便後應清洗乾淨，行性生活後應將膀胱排空並喝兩杯水，以減少會陰處細菌的感染，白天應每2-3小時排尿一次，或有尿液感時，即應及時排空膀胱，隨時觀察感染症狀並預防之，如排尿有灼熱感、排尿疼痛、尿失禁及尿道口紅腫、有分泌物等，如有下泌尿道發炎，應速治療以預防上行性感染⁹。

十、 類升糖素胜肽-1受體促效劑 (GLP-1 Receptor agonist, GLP-1-RA)

藥品包括 exenatide、exenatide extended release、liraglutide、albiglutide、lixisenatide、dulaglutide，作用是促進胰島素分泌 (血糖越高，分泌越多胰島素)、降低升糖素 (血糖越高，分泌越少升糖素)、延緩胃排空，增加飽足感。2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」，2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」。2017年加註對第二型糖尿病人的心因性死亡、非致命心肌梗塞和非致命性中風組合而言 (平均追蹤3.8年)，liraglutide 較安慰劑組有更低的比例，達統計上顯著差異¹⁰(13% v.s. 14.9%, P < 0.001)。

十一、胰淀素模擬物 (Amylin mimetics)

Pramlintide 活化 amylin 受體，降低升糖素分泌、延緩胃排空，增加飽足感。主要可以降低餐前餐後血糖震盪幅度，減輕體重，缺點是須皮下注射，有腸胃道副作用。Pramlintide 不可與胰島素混合，也不可注射在同一部位，不建議注射在手臂，因為吸收率個體差異大，注射前回復至室溫可以降低注射部位不適。2017年新指引並未有重要加註與修訂。

十二、胰島素 (Insulin)

胰島素增進葡萄糖利用率、減少肝糖製造，抑制酮體生成，藥品包括速效：lispro、aspart、glulisine、吸入型胰島素；短效：human regular；中效：human NPH；基礎胰島素類似物：glargine、detemir、degludec，預混型：NPH/regular 70/30、70/30 aspart mix、75/25 lispro mix、50/50 lispro mix。胰島素優點是減少微小血管病變風險，2017年新指引將2016年指引缺點中的「疑似促進有絲分裂作用」刪除，有絲分裂作用可能與癌細胞生長或動脈粥狀硬化有關之疑慮¹¹，然而更新回顧性研究認為市面上的基礎胰島素，臨床上並無致癌風險，因為癌細胞株的體外試驗不見得推論到人體¹²。2017年新指引建議糖化血色素達9%以上，考慮 metformin 加上另一種藥物治療，包括補充基礎胰島素也是選項之一。當糖化血色素達10%以上，2017年指引提供三種初步建議，（一）考慮基礎胰島素0.1-0.2 U/kg/day 加上餐前速效胰島素，（二）基礎胰島素加上類升糖素胜肽-1受體促效劑 (GLP-1 receptor agonist)，或者（三）改用預混型的胰島素，早餐前與晚餐前各皮下注射一次 (請讀者參考 ADA 指引 figure 8.1與 figure 8.2)。

參、討論

一、關於吸入型胰島素新舊指引差異為何？

原則上吸入型胰島素採隨餐使用，使用前後需進行肺功能檢查，2017年新指引增加一些內容，包括氣喘、慢性阻塞性肺疾病者為禁忌，此外不建議吸菸者或剛戒菸者使用吸入型胰島素。

二、第二型糖尿病藥物組合療法一般建議中，修訂內容為何？

第二型糖尿病藥物組合療法一般建議中，若雙重藥物療效不佳，2016年指引的三種藥物組合中，建議 metformin 加上 SGLT2 inhibitor，可再加上 SU、DPP-4-i、TZD 或 insulin，2017年新指引多了 metformin 加上 SGLT2 inhibitor 再加上 GLP-1-RA 此一選項。

肆、結論

藥物發展日新月異，不斷有新的研究報告，2017年新指引中，曾經罹患缺血性腦中風或暫時性腦缺血發作但沒有糖尿病的病人，且評分為有胰島素阻抗者，pioglitazone 可降低腦中風和心肌梗塞的機率；liraglutide 對具有心血管疾病病史的第二型糖尿病人，可以降低心血管事件，減少死亡；metformin、SGLT2 inhibitor 可與 GLP-1-RA 併用；氣喘、慢性阻塞性肺疾病者不能使用吸入型胰島素。期盼定時更新對藥品的認知，可以在臨床執業中，回應醫師、病人、護理師的疑問時，給予最新的解答。