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Vol. 33 No.4
Dec. 31 2017
中華民國一○六年十二月三十一日出版

2017年 ADA 指引藥物評論修訂


國立成功大學醫學院附設醫院藥劑部藥師 陳弘益

摘要

在臺灣,第二型糖尿病盛行率逐年升高,因此降血糖藥品的更新資訊值得藥師關注,可以透過2017年新版美國糖尿病醫學會指引,提供即時的資訊給醫療人員或病人。本文針對2017年新版美國糖尿病醫學會指引第八章降血糖藥物治療部分,介紹一些不同於2016年治療指引的修正之處。

關鍵字: ADA、美國糖尿病協會、降血糖藥物、糖尿病

壹、前言

根據國內調查結果,18歲以上國人自述經醫師告知有糖尿病盛行率自2007年的4.8%逐年上升1,2012年達7.1%,糖尿病的藥物也逐年增加,相關藥物資訊的更新值得藥師重視。美國糖尿病學會 (American Diabetes Association, ADA) 制定的糖尿病診療指引 (Standards of Medical Care in Diabetes) 是糖尿病治療的重要指南,每年 ADA 會更新該指引2,因此,針對2016年與2017年美國糖尿病學會糖尿病治療指引,血糖藥物評論第八章的第二型糖尿病治療藥物更新部分,進行簡要介紹。

貳、藥物評論表

一、雙胍類 (Biguanides)

Metformin 的優點部分,2016年評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」,並加註「相對而言,有較高之降糖化血色素效果」。腎功能 eGFR < 30 mL/min/1.73 m2列為禁忌2

二、磺醯尿素類 (Sulfonylurea, SU)

作用是促進胰島素分泌,藥品包括 glyburide (=glibenclamide)、glipizide、glimepiride,2017年指引將2016年的 gliclazide 刪除,原因是在美國沒有藥品許可證。此類藥品加註優點「相對而言,有較高之降糖化血色素效果」,缺點則為低血糖,例如 glimepiride 低血糖風險為4-20%。

三、Meglitinide 異構物類 (Glinides)

作用是促進胰島素分泌,藥品包括安息香酸類衍生物 repaglinide、D-苯基丙胺酸類衍生物 nateglinide,此類藥品降低餐前餐後血糖的震盪幅度,缺點在於服藥次數較多,在用餐前 15 分鐘內口服,但也可在即將用餐前或用餐前30分鐘內服用 (即每天隨餐服用2、3或4次)3,適合用餐不固定者、對磺醯尿素類過敏或產生低血糖者,例如 nateglinide 低血糖發生率僅2%。本類2017年指引與2016年指引摘要評論相同,並未做修正。

四、 唑烷二酮類 (Thiazolidinedione, TZD)

作用是促進胰島素敏感性,藥品包括 pioglitazone、rosiglitazone,此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」,並加註「在曾經罹患缺血性腦中風或暫時性腦缺血發作但沒有糖尿病的病人,且評分為有胰島素阻抗者,pioglitazone 可降低腦中風和心肌梗塞的機率」,這是根據2016年新英格蘭醫學雜誌的一篇多中心,隨機分派雙盲試驗,收納3,876位最近罹患有缺血性腦中風或暫時性腦缺血發作,以 homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) index,評估達三分具有胰島素阻抗特徵的病人,一組服用 pioglitazone (目標劑量為45 mg,一天一次),另一組服用安慰劑,平均追蹤4.8年,pioglitazone 組1,939人之中有179位 (9.0%) 罹患腦中風或心肌梗塞,安慰劑組1,937人之中有228位 (11.8%) 罹患腦中風或心肌梗塞,達統計差異 (hazard ratio in the pioglitazone group, 0.76; 95% confidence interval [CI], 0.62-0.93; P = 0.007),但死亡率無異,此外 pioglitazone 組體重增加、水腫和骨折風險明顯提高,有統計上的意義4

五、 葡萄糖解苷酶抑制劑 (Glucosidase inhibitor)

作用是減緩腸道中碳水化合物的消化和吸收,藥品包括 acarbose、miglitol,此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」。此類並未列於第二型糖尿病組合式治療流程表中。

六、 雙基胜肽酶-4抑制劑 (Inhibitors of dipeptidyl peptidase 4, DPP-4-i)

作用是促進胰島素分泌、降低升糖素分泌,藥品包括 sitagliptin、saxagliptin、linagliptin、alogliptin,此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」,在缺點方面,加註增加心衰竭而住院的風險者為 saxagliptin,2013年新英格蘭雜誌報導將16,492位第二型糖尿病有心血管事件病史或有心血管疾病風險者一組服用 saxagliptin,另一組服用安慰劑,平均追蹤2.1年,醫師可以調整其他降血糖用藥,將心因性死亡、心肌梗塞、缺血性中風整個一起看,兩組無差異,但發現 saxagliptin 組因心衰竭而住院的風險較高 (3.5% v.s. 2.8%, p < 0.007)5

七、 膽酸結合樹脂 (Bile acid sequestrants)

Colesevelam 作用是影響法尼酯衍生物 X 受體 (Farnesoid X receptor, FXR) 而減少肝臟的葡萄糖新生,並可增加 incretin (腸促素) 濃度,此類藥品2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」,然而臨床上並未用此類藥品降低血糖,膽酸結合樹脂對血糖調控的機轉目前仍不明確,可能機轉包括減少腸胃道對醣類的吸收以及影響法尼酯衍生物 X 受體 (Farnesoid X receptor, FXR) 而減少肝臟的葡萄糖新生6

八、 多巴胺致效劑 (Dopamine-2 agonists)

Bromocriptine 作用是促進胰島素敏感性,2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」,臨床上並未用此類藥品降低血糖。

九、 鈉-葡萄糖共同運輸蛋白2抑制劑 (sodium glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2 inhibitor)

作用是阻斷腎臟回收糖份,促進尿糖排出,藥品包括 dapagliflozin (福適佳膜衣錠)、canagliflozin (臺灣未上市)、empagliflozin (恩排糖膜衣錠),此類藥品應注意酮酸中毒及泌尿道感染風險,而且會增加低密度脂蛋白,優點是可以降低血壓和體重,降低心血管事件與死亡率7。一般認為泌尿道感染在女性比率較高,且與劑量沒有正相關,藥師應給予病人預防泌尿道感染的指導8。除非有特別禁忌,每天需攝取足夠水分,做好個人衛生,包括會陰的清潔、排尿後應由前往後擦拭、每次排便後應清洗乾淨,行性生活後應將膀胱排空並喝兩杯水,以減少會陰處細菌的感染,白天應每2-3小時排尿一次,或有尿液感時,即應及時排空膀胱,隨時觀察感染症狀並預防之,如排尿有灼熱感、排尿疼痛、尿失禁及尿道口紅腫、有分泌物等,如有下泌尿道發炎,應速治療以預防上行性感染9

十、 類升糖素胜肽-1受體促效劑 (GLP-1 Receptor agonist, GLP-1-RA)

藥品包括 exenatide、exenatide extended release、liraglutide、albiglutide、lixisenatide、dulaglutide,作用是促進胰島素分泌 (血糖越高,分泌越多胰島素)、降低升糖素 (血糖越高,分泌越少升糖素)、延緩胃排空,增加飽足感。2016年優點評論為「No hypoglycemia 無低血糖風險」,2017年改為「Rare hypoglycemia 罕見低血糖風險」。2017年加註對第二型糖尿病人的心因性死亡、非致命心肌梗塞和非致命性中風組合而言 (平均追蹤3.8年),liraglutide 較安慰劑組有更低的比例,達統計上顯著差異10(13% v.s. 14.9%, P < 0.001)。

十一、胰淀素模擬物 (Amylin mimetics)

Pramlintide 活化 amylin 受體,降低升糖素分泌、延緩胃排空,增加飽足感。主要可以降低餐前餐後血糖震盪幅度,減輕體重,缺點是須皮下注射,有腸胃道副作用。Pramlintide 不可與胰島素混合,也不可注射在同一部位,不建議注射在手臂,因為吸收率個體差異大,注射前回復至室溫可以降低注射部位不適。2017年新指引並未有重要加註與修訂。

十二、胰島素 (Insulin)

胰島素增進葡萄糖利用率、減少肝糖製造,抑制酮體生成,藥品包括速效:lispro、aspart、glulisine、吸入型胰島素;短效:human regular;中效:human NPH;基礎胰島素類似物:glargine、detemir、degludec,預混型:NPH/regular 70/30、70/30 aspart mix、75/25 lispro mix、50/50 lispro mix。胰島素優點是減少微小血管病變風險,2017年新指引將2016年指引缺點中的「疑似促進有絲分裂作用」刪除,有絲分裂作用可能與癌細胞生長或動脈粥狀硬化有關之疑慮11,然而更新回顧性研究認為市面上的基礎胰島素,臨床上並無致癌風險,因為癌細胞株的體外試驗不見得推論到人體12。2017年新指引建議糖化血色素達9%以上,考慮 metformin 加上另一種藥物治療,包括補充基礎胰島素也是選項之一。當糖化血色素達10%以上,2017年指引提供三種初步建議,(一)考慮基礎胰島素0.1-0.2 U/kg/day 加上餐前速效胰島素,(二)基礎胰島素加上類升糖素胜肽-1受體促效劑 (GLP-1 receptor agonist),或者(三)改用預混型的胰島素,早餐前與晚餐前各皮下注射一次 (請讀者參考 ADA 指引 figure 8.1與 figure 8.2)。

參、討論

一、關於吸入型胰島素新舊指引差異為何?

原則上吸入型胰島素採隨餐使用,使用前後需進行肺功能檢查,2017年新指引增加一些內容,包括氣喘、慢性阻塞性肺疾病者為禁忌,此外不建議吸菸者或剛戒菸者使用吸入型胰島素。

二、第二型糖尿病藥物組合療法一般建議中,修訂內容為何?

第二型糖尿病藥物組合療法一般建議中,若雙重藥物療效不佳,2016年指引的三種藥物組合中,建議 metformin 加上 SGLT2 inhibitor,可再加上 SU、DPP-4-i、TZD 或 insulin,2017年新指引多了 metformin 加上 SGLT2 inhibitor 再加上 GLP-1-RA 此一選項。

肆、結論

藥物發展日新月異,不斷有新的研究報告,2017年新指引中,曾經罹患缺血性腦中風或暫時性腦缺血發作但沒有糖尿病的病人,且評分為有胰島素阻抗者,pioglitazone 可降低腦中風和心肌梗塞的機率;liraglutide 對具有心血管疾病病史的第二型糖尿病人,可以降低心血管事件,減少死亡;metformin、SGLT2 inhibitor 可與 GLP-1-RA 併用;氣喘、慢性阻塞性肺疾病者不能使用吸入型胰島素。期盼定時更新對藥品的認知,可以在臨床執業中,回應醫師、病人、護理師的疑問時,給予最新的解答。

 

 

 

 

 

Modifications of Comments on Antihyperglycemic Agents in 2017 ADA Guideline

Hung-Yi Chen
Department of Pharmacy, National Cheng Kung University Hospital

Abstract

Prevalence of type II diabetes mellitus in Taiwan is increasing nowadays and new information of antihyperglycemic agents are worthy of pharmacists’ concern. Pharmacist could provide in time information to medical staffs or patients through reviewing new 2017 guideline (Standards of Medical Care in Diabetes of American Diabetes Association, ADA guideline). Herein, I would put a spotlight on chapter 8 of 2017 ADA guideline, and introduce some modifications that are different from 2016 ADA guideline.

參考資料:

1.http://data.gov.tw/node/gov/resource/3736

2. https://professional.diabetes.org/sites/professional.diabetes.org/files/media/dc_40_s1_final.pdf

3. 諾和隆錠藥品仿單,available at:http://www.fda.gov.tw/MLMS/(S(kb3dff4515p25355deptsg55))/H0001D3.aspx?LicId=02022641

4. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al: IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016;374:1321-31.

5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-26.

6. Staels B. A review of bile acid sequestrants: potential mechanism(s) for glucose-lowering effects in type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med 2009; 121: 25-30.

7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

8. Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, el al: Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014;37:1650-1659.

9. http://dr.hosp.ncku.edu.tw/1_6_in.asp?page=7&num= 436&dep

10. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.

11. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or 'frenemy'? Diabetologia. 2010;53(2):229-33.

12. Tennagels N, Werner U. The metabolic and mitogenic properties of basal insulin analogues. Arch Physiol Biochem. 2013;119(1):1-14.

 

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