心房顫動 (Atrial Fibrillation，AF) 是最常見的一種心律不整，由於會產生血管栓塞，所以可以使用抗凝血劑作為治療。先前研究指出，亞洲族群使用抗凝血劑的出血發生率較高，最近有研究發現，亞洲族群心房顫動病人的中風風險不低於西方族群。因此，本文之目的在探討亞洲族群心房顫動病人使用新型抗凝血藥物的療效與安全性，所討論的新型抗凝血藥物包括 dabigatran、rivaroxaban、apixaban 等。結果發現，相對於 warfarin，新型抗凝血藥物大致可以降低亞洲心房顫動患者之中風及全身性血管栓塞風險，造成出血的機會也比 warfarin 要來得低。

關鍵字： Asian、NOACs、dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban

壹、前言

心房顫動是最常見的一種心律不整，會導致患者產生中風、血栓栓塞、心臟衰竭、認知功能障礙和較差的生活品質，因而造成龐大的公共衛生及醫療負擔，臨床根據 CHA2DS2-VASc score 評分判斷患者是否使用抗凝血劑^1,2，藉此預防血栓栓塞併發症的產生。先前研究指出，亞洲族群使用抗凝血劑的出血發生率較高³，因此使用抗凝血劑時的治療目標相對較保守。最近有研究指出，亞洲族群心房顫動病人的中風風險不低於西方族群⁴，因此，本文就亞洲族群心房顫動病人預防血栓的抗凝血藥物療效與安全性進行探討。

貳、凝血機轉及抗凝血藥物介紹

凝血機轉分為內在和外在路徑，外在路徑是指內皮損傷後暴露的第 III 因子與第 VII 因子形成複合物，使 IX 及X凝血因子活化的過程。內在路徑則是從 XII、XI、IX 到第X凝血因子活化的過程。凝血因子X是凝血酶 (thrombin) 形成的速率決定步驟，凝血酶使纖維蛋白原 (fibrinogen) 轉換成纖維蛋白 (fibrin)，最後纖維蛋白分子交錯形成血塊⁵。

口服維他命K拮抗劑 (例如 warfarin) 作用於維他命K合成路徑的酵素，導致凝血因子 II，VII，IX 及X功能減低，以往是唯一能使用在預防中風的口服抗凝血藥，但其容易與食物藥物交互作用且個體使用差異性大的性質，以及出血風險等因素造成臨床醫師用藥上的侷限，自美國藥物及食品管理局於2010年通過第一個新型抗凝血藥後，我們在預防中風上有了新的用藥選項；新型口服抗凝血藥 (new oral anticoagulants，NOACs) 分為兩類，直接凝血酶抑制劑 (例如：dabigatran) 及 Xa 凝血因子抑制劑 (例如：rivaroxaban、apixaban 及 edoxaban)，鎖定特定凝血因子並直接抑制血栓形成，在服藥後數小時內就可達尖峰效果，可預期藥物反應，不需要常規監測，較少發生食物與藥物或藥物與藥物之重大交互作用⁵。

參、文獻討論

一、藥物臨床試驗各論

Dabigatran 半衰期約為12-17小時，使用頻率為一天兩次，約80%為腎代謝。第三期臨床試驗 RE-LY 中⁶，收錄18,113位非瓣膜性心房顫動病人 (亞洲族群占15.4%)，隨機分為3組，分別接受 dabigatran 標準劑量 (150 mg ，一天兩次)、低劑量 (110 mg 一天兩次)、或是 warfarin (INR 目標值為2-3)。實驗期為兩年，在中風及全身性栓塞的結果，標準劑量組表現優於 warfarin，低劑量組則是得到不劣於 warfarin 的結果，因此，相對於 warfarin、dabigatran 150 mg 是減少缺血性及出血性中風發生較為有效的口服抗凝血藥。安全性評估部分，以主要出血事件來看，與 warfarin 相比，標準劑量組每年出血事件雖然比較低，但沒有達到統計學上的差異，而低劑量組有達到統計學上的差異；腸胃道出血方面，標準劑量組有上升情形。

Rivaroxaban 半衰期在一般人為5-9小時，老人為12-17小時，約33%經由腎臟代謝，易受食物影響其吸收，因此，15 mg 以上建議與食物併服以增加生體可用率。其第三期臨床試驗 ROCKET AF 收錄14,264位非瓣膜性心房顫動病人 (亞洲族群占13%)⁷，隨機分配為 warfarin 組或是 rivaroxaban 20 mg (晚餐與食物併服) 組。Rivaroxaban 組中，ClCr30-49 mL/min 調降劑量到15 mg，研究期間為1.9年；結果顯示，在預防中風或全身性栓塞事件或主要出血事件沒有顯著差異，但是在降低顱內出血及致命性出血部分，rivaroxaban 顯著優於 warfarin，但增加胃腸道出血風險；日本針對 rivaroxaban 安全性另外做了 J-ROCKET AF 研究⁸，rivaroxaban 調降為15 mg，ClCr30-49 mL/min 病人調降劑量到10 mg；warfarin 組，年紀小於70歲之 INR 目標值設在2-3，70歲以上之 INR 目標值設在1.6-2.6之間。結論為：rivaroxaban 在安全性評估結果 (主要出血及臨床顯著之非主要出血事件) 不劣於 warfarin (HR 1.11(0.87-1.42))，且腸胃道出血及顱內出血事件沒有顯著差異，文中特別提及，腸胃道出血可能因各國於診斷及醫療保健上有關腸胃道出血的認知差異而導致結果不同。

Apixaban 半衰期約為8-15小時，約27%經由腎臟代謝，第三期臨床試驗 ARISTOTLE 收錄18,201位非瓣膜性心房顫動病人 (亞洲族群占11%)⁹，隨機分成 warfarin 及 apixaban 組，apixaban 組給予5 mg (一天兩次)，如果符合兩項右列條件：年齡80歲以上，體重小於60公斤及血清肌酐酸大於1.5 mg/dL，則劑量減半。平均追蹤1.8年後發現，apixaban 在預防中風及全身性栓塞事件 (HR 0.79(0.66-0.95))、出血性中風 (HR 0.51(0.35-0.75))、重大出血事件 (HR 0.69(0.60-0.80))、或任何死亡事件 (HR 0.89(0.80-0.998)) 都比 warfarin 更好，而且腸胃道出血事件 (HR 0.89(0.70-1.15)) 沒有顯著差異。

Edoxaban 半衰期約為10-14小時，約25%經由腎臟代謝，第三期臨床試驗 ENGAGE AF-TIMI 48收錄21,105位非瓣膜性心房顫動病人 (亞洲族群占9.2%)¹⁰。隨機分成3組：warfarin 組、edoxaban 標準劑量組 (60 mg 一天一次) 及低劑量組 (30 mg 一天一次)，如果有右列條件：「體重小於60公斤、ClCr 30-50 mL/min 或併用 verapamil 或 quinidine」之一，則劑量直接減半，實驗2.8年後，結果顯示 edoxaban 在預防中風及全身性栓塞之結果不劣於 warfarin，且高低劑量都顯著降低出血性中風，安全性評估方面，edoxaban 兩組發生重大/主要出血 (major bleeding) 及顱內出血事件都低於 warfarin 組，標準劑量組表現出增加腸胃道出血的風險；四個新型口服抗凝血藥於第三期臨床試驗之結果比較 (表一)。

 

表一 新型口服抗凝血藥之評估比較^6,7,9-11

 

二、 亞洲族群使用新型抗凝血藥比較分析

使用 PubMed 以關鍵字「亞洲、NOACs、meta analysis」搜尋找到三篇研究 (Senoo K 等人一篇、WangKL 等人兩篇)^12-14：WangKL 等人研究亞洲族群使用 warfarin 及新型口服抗凝血藥之統合分析及劑量調整後對於效益及安全性分析^12,13，而 Senoo K 等人進行日本族群使用新型抗凝血藥效果及安全性的統合分析¹⁴。

WangKL 等人使用 PubMed 搜尋「人數大於500人之非瓣膜性心房顫動，追蹤長期效益及安全性超過1年」之研究，收錄 RE-LY、ROCKET AF、J-ROCKET AF、ARISTOTLE 及 ENGAGE AF-TIMI 48等五篇文章，亞洲總人數為8,928人 (5,250人使用新型抗凝血藥，3,678人使用 warfarin)，標準劑量下，相對於 warfarin，新型抗凝血藥顯著降低中風及全身性栓塞 (OR 0.65(0.52-0.83)、0.85 (0.77-0.93))，結果顯示相對非亞洲族群有較一致的表現，預防缺血性中風及心肌梗塞結果分析並未優於 warfarin (OR 0.89 (0.67-1.17)，0.97(0.59-1.58))，在降低總體死亡率部分顯出優異結果 (OR 0.80(0.65-0.98))，且可以顯著降低主要出血事件 (OR 0.57(0.44-0.74))，顱內出血事件 (OR 0.33(0.22-0.50))及出血性中風 (OR 0.32(0.19-0.52))。腸胃道出血方面，因為部分研究未對此進行分析，因此只有分析 RE-LY 及 ENGAGE AF-TIMI 48，結果顯示並沒有顯著增加風險 (OR 0.79(0.48-1.32))；低劑量抗凝血劑比較的研究採用 RE-LY、J-ROCKET AF 及 ENGAGE AF-TIMI 48三篇文獻，結果顯示，在中風或全身性栓塞、缺血性中風及心肌梗塞結果相似 (OR 0.93(0.71-1.21)，1.06(0.68-1.65)，0.92(0.48-1.79))；安全性評估結果都優於 warfarin，但在腸胃道出血事件的結果並沒有顯著差異 (OR 0.67(0.39-1.15))¹²。

Wang KL 等人針對使用標準及低劑量新型抗凝血藥進行統合分析，採用 RE-LY 及 ENGAGE AF-TIMI 48兩篇研究，有效性結果分析顯示，相對於低劑量，標準劑量對產生中風及全身性血栓的風險較低 (RR 0.62(0.45-0.85)，NNT = 93)，同時可以有意義的降低缺血性中風 (RR 0.55(0.38-0.79)，NNT = 96)，對於出血性中風及心肌梗塞結果沒有統計上的差異，所有的效益結果沒有異質性 (I² ＜ 25%)；安全性結果顯示，主要出血事件並不會因為劑量差異有所影響 (RR 1.31(0.74-2.33))，在顱內出血、腸胃道出血及威脅生命的出血都不會有過多的風險，只有在輕微出血方面，標準劑量會有較高的風險 (RR 1.24(1.06-1.45)，NNH = 56)。總結指出，相對於低劑量，標準劑量在所有中風事件可以降低41%(NNT = 90)，但所有出血事件增加23%(NNH = 30)，總體死亡率有些微下降 (RR 0.85(0.66-1.09))，淨臨床結果(net clinical outcome) 雖無統計上差異，但偏向使用標準劑量的新型抗凝血藥 (標準劑量7.2%，低劑量6.0%；RR 0.86(0.70-1.04)，P = 0.125)；統合分析部分，相對於 warfarin 及低劑量，標準劑量對中風及全身性栓塞預防可以得到較好的效益 (分別下降36%及34%)，所有中風事件也有相同的結果 (分別下降36%及33%)，安全性評估部分，高低劑量在總體死亡率、主要出血事件、顱內出血及危及生命的出血得到相近的結果，因此，亞洲族群使用標準劑量新型口服抗凝血劑有較好的風險效益¹³。

Senoo K 等人針對日本進行 warfarin 及新型口服抗凝血藥用在非瓣膜性心房顫動病人的安全性分析，採用 RE-LY、J-ROCKET AF 及 ARISTOTLE 三個研究，收錄1,940名病人，因為在缺血性中風、出血性中風及全身性栓塞案件數過少而排除分析，只針對中風及全身性血栓事件進行分析，得出可以降低55%的相對風險 (RR 0.45(0.24-0.85))；安全性結果分析納入主要出血事件、顱內出血及腸胃道出血，個別分析結果顯示，相對於 warfarin，dabigatran 及 rivaroxaban 在主要出血事件的風險相似 (RR 1.29(0.47-3.52)，RR 0.79(0.48-1.30))，但 apixaban 在主要出血事件降低有較好的結果 (RR 0.24(0.08-0.70))，顱內出血及腸胃道出血分析結果沒有顯著差異，統合分析結果顯示，新型口服抗凝血藥在主要出血事件、顱內出血及腸胃道出血事件無法顯著降低風險 (RR 0.66(0.29-1.47)，0.46(0.18-1.16)，0.52(0.25-1.08))，結論指出，新型口服抗凝血藥在預防中風及全身性栓塞效果比 warfarin 好，但在安全性評估並沒有顯著差異¹⁴。綜合以上分析，與 warfarin 之比較 (表二)。

 

Ref 12為亞洲人標準劑量 (dabigatran 150 mg 一天兩次、rivaroxaban 20 mg 一天一次、apixaban 5 mg 一天兩次、edoxaban 60 mg 一天一次) 與 warfarin 之比較，表中為標準劑量之結果；Ref 13為標準劑量與低劑量 (劑量區別以病人病況調整劑量前的歸類作為算法) 之間互相比較，表中呈現為標準劑量之結果；Ref 14為日本人使用新型抗凝血劑 (rivaroxaban 15 mg 一天一次、apixaban 5 mg 一天兩次、dabigatrian 150 mg 或110 mg 一天兩次) 與 warfarin 之比較，表中為新型抗凝血劑之結果；「－」代表沒有統計學上的差異。

肆、結論

相對於非亞洲族群，亞洲族群使用 warfarin 有4倍機率產生顱內出血¹⁵，2倍機率產生中風及全身性栓塞³，因個體差異、食物藥物交互作用及不易監測等因素，導致醫療人員在 warfarin 之劑量調整上較為謹慎保守，統合分析結果顯示，對於非瓣膜性心房顫動病人，低劑量的新型抗凝血藥在有效性方面比 warfarin 更能夠達到不劣於他的效果，且標準劑量除了在效果上優於 warfarin 外，在安全性方面，並未顯現出較多出血事件，但對於高出血風險族群，還是建議採用低劑量的新型抗凝血藥。