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Vol. 34 No.1
Mar. 31 2018
中華民國一○七年三月三十一日出版

心臟衰竭治療的新里程碑


林口長庚紀念醫院藥劑科藥師 劉賢德、雷青熒、吳美瑤、陳惠玉

摘要

心臟衰竭為心臟結構或功能上異常,以致無法供應足夠的血量給組織作正常代謝需求而造成的症候群,目前雖已發展出有效的藥物治療,但心臟衰竭者仍有高死亡率、高住院率和較差的生活品質。Sacubitril/valsartan 為全新的藥理分類,sacubitril 活性代謝產物具抑制中性溶酶 (neprilysin) 的作用,使得鈉及水分的排除增加、降低血管的收縮以及抑制不當的心臟重塑作用。一項大型臨床試驗結果顯示比起 enalapril 更顯著改善存活率及降低因心臟衰竭惡化的住院率,而2016年歐美國家心臟衰竭治療指引分將之列為前線用藥。本篇將介紹 sacubitril/valsartan 用於心臟衰竭的治療。

關鍵字:心臟衰竭、中性溶酶抑制劑、heart failure、sacubitril/valsartan

壹、前言

心臟衰竭是一種臨床症候群,因心臟結構或功能上異常以致無法供應足夠的血量給組織作正常代謝需求,其典型症狀包含呼吸困難、疲勞及水腫等症狀。心肌梗塞、高血壓、瓣膜性心臟病、過量飲酒都有可能導致心臟衰竭。目前雖已發展出有效的藥物治療,但心臟衰竭者仍有高死亡率、高住院率和較差的生活品質1,2,在確診後5年內的死亡率高達50%3,根據 Reyes EB 等人針對亞洲心臟衰竭研究顯示,台灣心臟衰竭者每年住院人次約4萬,每人住院花費約7萬元新台幣4,亞太地區患者比起歐美國家有年輕化趨勢4,5,是公共衛生及財政負擔上的一大議題。Sacubitril/valsartan 為一新作用機轉口服藥品,2015年美國食品藥品管理局核准用來治療低射出分率之心臟衰竭,使得心臟衰竭的治療進入新的里程碑。

貳、低射出分率心臟衰竭之病理生理學
一、定義

2013年美國心臟學會治療指引1,將心臟衰竭依左心室射出分率 ≦ 40%加上臨床上症狀與徵象,定義為低射出分率之心臟衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF),而2016年歐洲心臟醫學會的定義為左心室射出分率 < 40%2

二、機轉

當心臟幫浦能力下降或心肌受損,便活化以下代償機制來維持正常恆定6:(一) 交感神經系統及腎素-血管收縮素-醛固酮 (renin-angiotensin-aldosterone, RAA) 系統,可提升心肌收縮力,鈉與水份滯留增加體容 積來維持心輸出量;(二)活化抗衡血管舒 張分子,包含心房及大腦利鈉尿胜肽 (atrial and brain natriuretic peptides, ANP and BNP)、 前列腺素及一氧化氮來抵抗周邊過度的血管 收縮,故短期內無症狀產生,倘若代償機制 持續活化則將產生病理性的心室重塑,繼而 心臟代償能力減退,如不治療,射出分率不 斷地下降,而代償機制不斷活化造成惡性循 環,進而產生心臟衰竭的臨床表現。

三、臨床表現嚴重程度

紐約心臟協會衰竭功能分級 (表一) 應用相當普遍,依據疾病之症狀及運動限制程度,將病人分為四級。評估上較為主觀且可能因症狀在短時間內變化快而分級變換頻繁,但紐約心臟協會衰竭功能分級是獨立的死亡率預測指標1

 

表一 紐約心臟協會衰竭功能分級1

 

參、藥物治療指引更新

根據2016年歐洲心臟醫學會心臟衰竭治療指引針對穩定、有症狀之低射出分率心臟衰竭患者2,建議使用血管收縮素轉換酶抑制劑 (ACEI:如 enalapril、lisinopril 等) 或血管收縮素受體阻斷劑 (ARB:如 losartan、valsartan、 candesartan) 加上β阻斷劑 (如 bisoprolol、 carvedilol、metoprolol) 可降低住院與死亡風險,若左心室射出分率 ≤ 35 %之患者則建議再加醛固酮受體拮抗劑 (如 spironolactone、 eplerenone)(Class I, Level A),在 ACEI、β 阻斷劑及醛固酮受體拮抗劑治療下仍有症狀,則以血管收縮素受體及中性溶酶抑制劑 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI:如sacubitril/valsartan) 作為 ACEI 取代,能更進一步降低住院與死亡率 (Class I, Level B)。美國心臟學會治療指引7也於2016年更新將 ARNI 與 ACEI、ARB 放在最前線擇一並合併β阻斷劑及醛固酮受體拮抗劑以減少罹病率及死亡率 (Class I, Level B-R),紐約心臟協會衰竭功能第二級或第三級慢性心臟衰竭能耐受 ACEI 或 ARB 者可用 ARNI 來取代 (Class I, Level B-R)。台灣於2017年3月將 sacubitril/ valsartan 納入全民健康保險藥物給付。

肆、 Sacubitril/valsartan (Entresto) 藥品介紹

一、作用機轉

Entresto 的藥理分類為 ARNI,這是一個全新的藥理分類,Entresto 包含兩種成分 sacubitril 及 valsartan,兩者具有不同的作用機制。Sacubitril 為一前驅藥物,經酯酶水解後其活性代謝產物 sacubitrilat (LBQ657) 具抑制 neprilysin 的作用。Neprilysin 為一中性的肽鏈內切酶 (neutral endopeptidase) 能降解 vasoactive peptides,包括 natriuretic peptide、 bradykinin 及 adrenomedullin ,經由抑制 neprilysin 的作用提升體內 vasoactive peptides 的含量,使得鈉及水分的排除增加、降低血管的收縮以及抑制不當的心臟重塑作用, natriuretic peptide 也可抑制心肌的纖維化以達保護心臟的作用。然而當 neprilysin 受到抑制後,相對的不利心臟衰竭的 angiotensin II 便會增加,因此另一個成分 valsartan 為 angiotensin II 受體的抑制劑,能抑制 angiotensin II 對心臟的損傷作用 (圖一)8-10

 

圖一 Sacubitril/valsartan 作用機轉8-10

 

二、臨床試驗

Entresto 核准用於治療心臟衰竭是基於一項隨機分派、雙盲、以 enal april 對照的 PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) 研究11,試驗收納罹患有症狀的慢性心臟衰竭 (紐約心臟協會衰竭功能第二至四級 )及收縮功能障礙(左心室射出分率 ≤ 35%,試驗初期訂 ≤ 40%),使用穩定劑量的 ACEI 或 ARB 與β 阻斷劑至少4週,比較 Entresto 與 enalapril 兩組間的治療效果與安全性。試驗排除對 ACEI 或 ARB 曾有不良反應者、曾發生過血管性水腫 (angioedema)、腎絲球過濾速率 < 30 mL/ min/1.73 m2、血鉀濃度 > 5.2 mmol/L 及篩選時收縮壓 < 100 mmHg 。試驗前患者停用原先的 ACEI 或 ARB 後進入單盲的導入期 (run- in phase),此期間患者先接受 enalapril (10 mg B I D) 2 週後,若無嚴重副作用者停用3 6 小時再接受 Entresto (100 mg BID-200 mg BID) 4至6週。成功完成導入期者共8442位,進入雙盲1:1隨機分派至 enalapril (10 mg BID) 對照組或 Entresto (200 mg BID) 實驗組,持續追蹤之中位 數為27個月,患者接受最長達4.3年的治療。

研究主要評估心血管死亡或首次因心臟衰竭惡化住院之綜合事件,次評估包含全因死亡、生活品質、新發生心房震顫及腎功能變差。結果顯示 Entresto 組對於心血管死亡或首次因心臟衰竭惡化住院 之綜合事件較 enalapril 組顯著降低20%的發生風險 (HR: 0.80; 95% CI: 0.73-0.87; P < 0.001);全因死亡率亦相較減少16%(HR: 0.84; 95% CI: 0.76-0.93; P < 0.001);因心臟衰竭惡化住院風險亦顯著降低21%(HR:0.79; 95% CI: 0.71–0.89; P < 0.001)11,使用 Entresto 治療的病人也可以獲得較佳的生活品質。

三、藥品動力學及劑量的使用
Entresto 包含兩種成分其中 sacubitril 的生物可用率 ≥ 60%,valsartan 在 Entresto 中的生物可用率比起一般 valsartan 錠劑高,其26 mg,51 mg,103 mg 分別相當於一般錠劑40 mg,80 mg,160 mg,口服後 valsartan 在1.5-2.2小時達到最高血漿濃度、sacubitril 在0.5-1.1小時、sacubitrilat 在1.9-3.5小時;口 服 BID 給藥3天內達血中穩定濃度,其與食物併用不影響藥品動力學。Sacubitril (主要為 sacubitrilat) 52%-68%由尿液排除,而 valsartan 及其代謝物主要由糞便排除 (86%)12

Entresto 具三種劑型,24 mg/26 mg (50 mg)、49 mg/51 mg (100 mg)、97 mg/103 mg (200 mg),成人劑量為50-100 mg 每日服用兩 次,每2-4周後劑量加倍至維持劑量200 mg每 日兩次。eGFR < 30/mL/min/1.73 m2 從50 mg 每日兩次開始,中度肝功能不全者 (Child-pugh class B) 從50 mg 每日兩次開始,嚴重肝功能不全者 (Child-pugh class C) 則不建議 使用。不應與 ACEI、其他 ARB 合併使用, ACEI 轉換使用該藥至少間隔36小時2,7

四、重要的安全性資訊7,10
(一)使用禁忌
Entresto 可能造成胎兒異常及損傷,故 得知懷孕時應盡快停用,對其中任一成分具 過敏反應者、曾經使用 ACEI 或 ARB 發生過 angioedema、糖尿病患者使用 aliskiren,皆 不可使用。

(二)血管性水腫

Entresto 可能引起血管性水腫而導致死 亡,一旦發生應立即停藥,並提供適當的治 療及監測呼吸道的暢通,不可再使用。

(三)低血壓

Entresto 具降壓作用,可能產生血壓過低 的症狀,使用前維持足夠的體容積或以低劑 量開始,皆可避免低血壓的產生,若仍然持 續血壓偏低,可減低劑量或暫時停止使用。

(四)腎功能不全

Entresto 可能導致腎功能變差,監測腎 功能的變化,一旦腎功能顯著變差,需調降 劑量或停止使用。

(五)高血鉀症

針對具高血鉀症風險的病人如嚴重腎功能不全者、糖尿病患者、醛固酮過低、攝食 高鉀食物等,需定期監測血鉀濃度,必要時 須調整劑量或終止使用。

(六)其他議題

常見的藥物不良反應為低血壓 (18%), 高血鉀 (12%)、咳嗽 (9%)、頭暈 (6%)、腎 衰竭 (5%)。PARADIGM-HF 研究設計了導 入期,期間共有12%因副作用而退出試驗, 試驗結果發生血管性水腫實驗組比對照組為0.2%:0.1%(P = 0.1)11,實難反映真實情況; 且其收納紐約心臟協會衰竭功能第四級病人 不到1%,難反映嚴重心臟衰竭者的益處。此 外 neprilysin 參與β澱粉樣胜肽 (beta amyloid peptide) 代謝,如被抑制可能影響阿茲海默 症、老年性黃斑部病變等,相關研究目前建 立於動物模式上13,未來需有更多相關的長 期人體研究證據。

伍、結論

Sacubitril/valsartan 開啟心臟衰竭患者 治療上的新里程碑,比起 enalapril 更顯著改 善存活率及降低因心臟衰竭惡化的住院率, 根據 PARADIGM-HF 研究結果,sacubitril/ valsartan 可考慮與 ACEI 或 ARB 同為治療低 射出分率心臟衰竭的第一線,但對於實際治 療的情況、年紀輕、老人及急性心臟衰竭病 人,其存活率、生活品質及長遠使用之安全 性仍待更多研究證實其臨床效益。

 

 

 

New Era of Heart Failure Treatment with Reduced Ejection Fraction

Sian-De Liu, Chin-Ying Ray, Mei-Yao Wu, Hui-Yu Chen
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou

Abstract

Heart failure (HF) is a clinical syndrome resulting from any structural or functional cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to fill with or eject blood to meet the metabolic requirement. Currently, there has been development of evidence-based treatments for HF, but HF is associated with high mortality rate, frequent hospitalizations and poor quality of life. Sacubitril/valsartan is a new class in pharmacologic therapies, combination of angiotensin receptor and neprilysin inhibitor termed ARNI. The active metabolite of sacubitril has an effect of neprilysin inhibition, which increases sodium and water excretion, dilates blood vessels and inhibits inappropriate cardiac remodeling. A large clinical trial has shown that sacubitril/valsartan is superior to enalapril in reducing the risk of death and hospitalizations for HF. Besides, American and European heart failure treatment guidelines addressed the drug as a class I recommendation in 2016. This review gives an introduction of sacubitril/valsartan for treatment of HF.

 

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