心房顫動 (atrial fibrillation，AF) 病人要小心發生中風，傳統上是使用 warfarin 來預防。近來，新型口服抗凝血劑 (NOACs) 的成效及安全性皆優於 warfarin，於臨床被廣泛使用。本文概述4個 NOACs，包括 dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban 的藥物動力學、藥物交互作用，以及如何在常見的臨床情境下適當使用 NOACs，冀望能對醫療人員有所助益。

關鍵字：心房顫動、新型口服抗凝血劑、atrial fibrillation、NOACs

壹、前言

心房顫動病人要小心發生中風，傳統上是使用 warfarin 來預防。近來，新型口服抗凝血劑 (NOACs , Non-vitamin Kantagonist oral anticoagulants 或 non-warfarin oral anticoagulants 或 new or novel oral anticoagulants) 的出現造成嶄新的局面。研究發現，相較於歐美民族，亞洲人 (當然包括臺灣) 使用 warfarin 不但效果不佳且出血風險高；然而，NOACs 正好相反，相較於歐美人士，亞洲人使用 NOACs 不但成效好且出血風險低¹。

貳、NOACs 概述

一、藥品項目與機轉

在臺灣目前有4個 NOACs 可以使用：dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban。其中 dabigatran 是屬於直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitor)，而另外3藥的機轉則是抑制活化型凝血因子X (Xa)¹。NOACs 限用於非瓣膜性 AF 病人，對於有機械性心臟瓣膜之 AF 病人則不可使用 NOACs，而應使用 warfarin 來預防中風²；warfarin 可使用於瓣膜性及非瓣膜性 AF 病人^2,3。

二、臨床評估方法

臨床醫師採用 CHA2DS2-VASc 評分表來評估病人發生中風的風險，總分9分，分數越高代表日後發生中風的機會越大⁴。而使用抗凝血劑引起之出血風險評估則可利用 HAS-BLED 分數表，總分9分，分數越高表示發生出血機會越高⁵。醫師依據以上兩者來給予該患者適合的治療，此兩種評分表之詳情請參閱參考文獻4和5。男性 AF 病人 CHA₂DS₂-VASc 達到1分時即應給予 NOACs，建議使用 dabigatran 或 apixaban， 女性1分不用給予 NOACs ；而男性或女性 CHA₂DS₂-VASc ≥ 2分時，所有的 NOACs 皆可擇一使用¹。

三、藥物動力學

四個 NOACs 的半衰期相近、約12小時²；生體可用率最低的是 dabigatran (3-7%)，最高的是 rivaroxaban，與食物併服時可達100%，因此，rivaroxaban 須與食物併服，不可空腹使用² ；腎臟清除率以 dabigatran 最高 (80%)，接著依序為 edoxaban 50%、 rivaroxaban 35%、apixaban 27%，因此，腎功能不好者對 dabigatran 的影響最大²。 NOACs 中只有 rivaroxaban 和 apixaban 併用 CYP3A4強抑制劑或強誘導劑時要注意藥物交互作用，其中 apixaban 的影響程度較小²。此外，這四個 NOACs 皆會明顯經由腸道上皮細胞的 p-醣蛋白 (P-glycoprotein，P-gp) 主動將其分泌於腸道內，因此作用於 P-gp 的藥物都可能會影響所有 NOACs 的血中濃度 (表一)^2,6。

表一 NOACs 的藥物動力學^2,6

 

四、藥物交互作用

NOACs 的藥物交互作用機轉主要是來自於 P-gp 的競爭和 CYP3A4的抑制或誘導^2,6。根據臺灣 AF 治療指引指出，rifampin、治療愛滋病的 HIV 蛋白酶 (protease) 抑制劑、抗癲癇藥 carba mazepine/ phenyt oin/ phenobarbital 應避免和所有的 NOACs 一起使用⁶。Azole 類抗黴菌藥 (fluconazole 例外) 可併用 edoxaban 減半劑量、即30 mg qd，但不建議和其他 NOACs 併用^2,6；fluconazole 併用 rivaroxaban 時應降低後者劑量² 。四個 NOACs 皆可與 amiodarone 併用，但對於 ≧ 75歲者，NOACs 皆需減半劑量⁶；而 dronedarone 則應避免和 dabigatran 併用^2,6。此外，抗排斥藥 cyclosporine、tacrolimus 也不建議和 dabigatran 併用²。表二列出一些重要的 NOACs 藥物交互作用。

 

表二 NOACs 藥物交互作用^2,6

 

五、NOACs 和 warfarin 之間的轉換

Warfarin 轉換成 N OACs 的作法是停用 warfarin 後監測國際標準凝血時間比值 (international normalized ratio，INR)，當測得 INR < 2時立刻開始服用 NOACs，INR 介於2-2.5時可立即或是次日 (較好的作法) 開始使用 NOACs，INR > 2.5時則視當時的 INR 和 warfarin 的半衰期36-42小時來決定下次測量 INR 的時間²。此外，也可根據 INR 來決定何時開始使用 NOACs：INR ≤ 3時可開始使用 rivaroxaban，INR ≤ 2.5時可開始使用 edoxaban，而 apixaban 和 dabigatran 則需在 INR ≤ 2時才建議開始使用²。任何時間，一旦 INR > 3時，要暫停使用 NOACs²。

NOACs 轉換成 warfarin 的作法是 NOACs 先併用 warfarin 3-5天，然後檢測 INR，若 INR < 2則1-3天後重複測量 INR， 一直到 INR > 2 時才停掉 NOACs²。由於 NOACs 可能會影響 INR 值，因此 INR 測定應在 NOACs 下次投藥前，也就是在 NOACs 血中濃度最低時測 INR²。停掉 NOACs 單獨使用 warfarin 一天後應再測一次 INR，以確定達到適當抗凝血作用，隨後的一個月也應密切監測 INR，直到連續3次的 INR 皆介於2-3之間為止²。

參、常見臨床情境之 NOACs 使用

一、慢性腎病患者

Dabigatran 在 Ccr ≥ 50 mL/min 時無需劑量調整，劑量為150 mg bid；Ccr 30-49 mL/min 可使用150 mg bid ，也可降為110 mg bid；Ccr < 30 mL/min 應避免使用 dabigatran²。Rivaroxaban 在 Ccr ≥ 50 mL/min 時無需劑量調整，劑量為20 mg qd；Ccr 15-49 mL/min 劑量減為15 mg qd²。Apixaban 的建議劑量是5 mg bid ，但是對於：1) 年齡 ≥ 80歲、2) 體重 ≤ 60公斤、3) Cr ≥ 1.5 mg/dL 三項中至少符合兩項者，則劑量應減為2.5 mg bid²。Edoxaban 在 Ccr ≥ 50 mL/ min 時無需劑量調整，劑量為60 mg qd ；Ccr 15-49 mL/min 時，劑量減為30 mg qd²。 Rivaroxaban、apixaban、edoxaban 皆不建議使用於 Ccr < 15 mL/min 者²。

二、冠狀動脈疾病患者

AF 病人合併冠狀動脈疾病，若患者已在常規使用 NOACs，一旦發生急性冠心症 (acute coronary syndrome，ACS) 或需要進行心導管介入處置時，應先將 NOACs 暫停而改用注射型抗凝血劑 (例如：enoxaparin)， 待病況穩定或處置完成後，再重新開始使用原本的 NOACs²。

若 AF 合併 ACS，選擇藥物治療者需長期使用口服抗凝血劑加上兩個抗血小板藥物 aspirin 和 clopidogrel，即三合療法，不建議使用 ticagrelor 或 prasugrel 抗血小板藥物⁷，亞洲族群使用口服抗凝血劑建議優先選擇 NOACs¹。原則上，第一年的作法是三合療法使用6個月，接著持續服用抗凝血劑加上一個抗血小板藥物 aspirin 或 clopidogrel (優先使用 clopidogrel) 之雙重療法使用至一年，之後則終生單獨服用抗凝血劑⁷。對於出血風險高 (HAS-BLED ≥ 3分) 者，第一年 之三合療法可縮短至1個月，接著持續使用 雙重療法至一年；對於出血風險非常高的病人，臨床醫師可視狀況第一年只使用抗凝血 劑加上 clopidogrel 之雙重療法⁷。NOACs 併用抗血小板藥物時，其 NOACs 應使用低劑量，即 dabigatran 110 mg bid、rivaroxaban 15 mg qd、apixaban 2.5 mg bid、edoxaban 30 mg qd ，且為了預防腸胃道出血發生，此時可考慮同時給予質子幫浦抑制劑如： pantoprazole²。

對於進行心導管置入冠狀動脈支架之 AF 病人，金屬支架或新一代塗藥支架 (drug eluting stent，DES) 如 tacrolimus DES 者， 建議三合療法一個月，接著持續雙重療法使用至一年，之後則終生單獨服用抗凝血劑；而用第一代塗藥支架如 sirolimus DES、 paclitaxel DES 者，可考慮三合療法延長至3-6個月²。對於發生 ACS 且緊急置入第一代塗藥支架者，若病人屬於出血風險低 (HAS- BLED 0-2分) 且中風風險高 (CHA2DS2-VASc > 2分)，其三合療法可視狀況延長至1年，之後則終生單獨服用抗凝血劑⁷。

三、發生急性缺血性中風

在不清楚病人目前的抗凝血狀態下，不可貿然給予血栓溶解治療。原則上，距離最後一次服用 NOACs 的48小時內不應投予血栓溶解藥物²。使用 dabigatran 者可檢測血中 aPTT、或使用 rivaroxaban 者可檢測血中 PT，若檢測值偏高，表示病人目前仍處在抗凝血狀態，此時不應給予血栓溶解治療²。

當急性缺血性中風穩定後，何時再開始使用 NOACs 則視當時中風的嚴重度而定。原則上，腦部造影要先確定顱內沒有出血才可開始使用 NOACs²。專家共識建議： 暫時性腦缺血發作 (transient ischemic attack, TIA) 者俟中風狀況穩定一天後即可開始使用 NOACs；輕度中風 (NIHSS < 8分) 3天；中等程度中風 (NIHSS 8-16分) 5-7天；重度中風 (NIHSS > 16分) 12-14天²；有一個記法是1-3-6-12原則。

四、發生出血事件

由於 NOACs 的半衰期不長、約12小時，因此停藥後24小時內應可止血。面對使用 NOACs 期間發生出血事件的患者可採取4R 策略，即回顧和評論 (Review)、除去 (Remove)、修復 (Repair)、反轉 (Reverse) (表三)⁸。雖然 dabigatran 可被血液透析排除，但是臨床經驗仍有限，而 idarucizumab (Praxbind) 可有效拮抗 dabigatran⁸。至於機轉是抑制凝血因子 Xa 之 NOACs 目前仍缺乏有效的專一拮抗劑。

 

表三 使用 NOACs 期間發生出血事件所採取的4R 策略⁸

 

使用 NOACs 導致腦出血事件後，是否可再度使用 NOACs 呢？這個問題沒有明確答案，必須因人而異，原則上要衡量病人再次出血以及腦梗塞的風險⁶。最近一篇使用臺灣健保資料庫針對之前曾發生腦出血之後仍使用 warfarin 的 AF 病人之分析結果發現，其中 CHA2DS2-VASc ≥ 6分者使用 warfarin 明顯利大於弊⁹。然而，這個結果是否適用於 NOACs 仍需進一步研究，一般推測 CHA2DS2-VASc ≥ 2分就值得再度使用 NOACs⁹；此外，NOACs 再度使用的時機是腦出血獲得控制4-8週後²。值得注意的是， 當初的腦出血事件若是不明原因自發性腦出血者，不可再次使用 NOACs²。

五、手術前後使用 NOACs

手術前是否要停掉 NOACs 及停多久視何種 NOACs、病人腎功能、手術出血風險等因素而定。不同部位手術的出血風險大小請參閱參考文獻2。對於出血不具臨床重要性的牙科、眼科等手術，術前可不用停掉常規使用的 NOACs，手術可選在 NOACs 下次給藥前進行，術後4-6小時即可開始使用 NOACs²。Ccr ≥ 50 mL/min 者進行低出血風 險手術前，四個 NOACs 皆只需停藥一天， 高出血風險手術前則皆需停藥兩天²；Ccr 30-50 mL/min 時，使用 rivaroxaban/apixaban/ edoxaban 的原則同上、即停藥一天或兩天，但是 dabigatran 則不同，在進行低出血或高出血風險手術前分別需停藥兩天或四天²。 NOACs 停藥期間不需另外給予注射型抗凝血劑 (例如 heparin) 來作橋接治療 (bridging therapy)，手術後只要不再出血即可恢復使用 NOACs²。

六、心律復整術 (cardioversion)

將心律由 AF 轉換成正常竇性心律，可使用電擊或藥物方式。若確定病人使用 NOACs 至少3週則可進行心律復整術，若不確定則需先做「經食道超音波 (transesophageal echocardiography，TEE)」確認無心房血栓存在後，才能進行心律復整術，術後必須服用 NOACs 至少4週，至於是否需要長期使用 NOACs 則視 CHA2DS2-VASc 分數而定²。

若病人尚未使用任何抗凝血劑且 (1) AF 持續時間 ≤ 48小時，要進行心律復整術前應先使用注射型抗凝血劑，即低分子量肝素 (LMWH) 或肝素，接著做TEE確定心房無血栓後再進行心律復整術，術後必須服用 NOACs 至少4週²；(2) AF 持續時間 ＞ 48 小時，有兩個策略：要進行緊急心律復整術時，NOACs 至少要在術前4小時開始服用，接著做 TEE 確定無心房血栓後即可進行之²；若不急著立刻執行心律復整術，則可先使用 NOACs 至少3週後再進行心律復整術²。記得術後必須服用 NOACs 至少4週²。

肆、結論

NOACs 的開方日益頻繁，臨床應：1) 小心使用於慢性腎病患者，尤其是 dabigatran，因為該藥品的腎臟清除率高達80%；2) 記住不可與 NOACs 併用的藥品；3) 冠狀動脈疾病之 AF 患者發生 ACS 及進行心導管置入支架，需長期使用 NOACs 加上 aspirin、clopidogrel，應依據出血和中風風險，以及支架種類給予適當期間的三合療法，接著持續雙重療法至一年，之後則單獨使用 NOACs；4) AF 患者發生急性缺血性中風時，在不清楚病人目前的抗凝血狀態下，不可貿然給予血栓溶解治療，等中風穩定後，要先確定顱內沒有出血才可開始使用 NOACs；5) 若使用 NOACs 發生出血事件，停藥後24 小時內即可止血，idarucizumab 是目前唯一的專一拮抗劑，可有效拮抗 dabigatran；6) 使用 NOACs 導致腦出血事件後，是否可再度使用 NOACs，必須因人而異；7) 手術前是否要停掉 NOACs 及停多久，視何種 NOACs、病人腎功能、手術出血風險等因素而定，其範圍從不必停藥到停藥4天；8) 進行心律復整術將心律由 AF 轉換成正常竇性心律者，要先確認心房無血栓存在後，才能進行之，術後必須服用 NOACs 至少4週；善用 NOACs 以提高其預防中風的效果以及降低其出血風險。