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Vol. 34 No.1
Mar. 31 2018
中華民國一○七年三月三十一日出版

系統性回顧與統合分析方法概述


奇美醫院藥劑部藥師、嘉南藥理大學藥學系兼任助理教授 王慧瑜
國防醫學院藥學系教授 葉明功

摘要

系統性文獻回顧 (systematic reviews, SR) 與統合分析 (meta-analyses, MA) 是一種能精確可靠地歸納證據,提供證據給臨床醫師及決策者作為判斷風險、利益、及醫療介入傷害與否的重要工具;其中 SR 能降低影響結論的偏倚因子及作者先入為主的印象造成的主觀偏見;MA 則是 SR 操作過程中所應用的統計工具,可綜合過去獨立執行的研究結果,擴充研究文獻的意義,作成客觀性的結論。

自2015年起,每年有30篇藥學領域的這類文章刊登在 PubMed,足見利用 SR-MA 為工具解決臨床問題已逐漸被重視。PRISMA 聲明書是進行 SR 最為重要指引,本文僅針對其中精華作重點說明,協助有心應用 SR-MA 解決臨床問題的藥師們,依照檢核表的步驟做有價值的文章發表。

關鍵字:系統性回顧、統合分析、品質聲明書、systematic reviews、meta-analyses、quality statements

壹、前言

系統性文獻回顧(systematic reviews, SR) 與統合分析 (meta-analyses, MA) 是一種能精確可靠地歸納證據,提供證據給臨床醫師作為判斷風險、利益、及醫療介入傷害與否的重要工具;其價值包括彙總病人與其照護者的相關研究、提供發展臨床實務指南的開端、提供先前的研究摘要給支持新研究的資助者、及協助編輯人員判斷值得發表的新研究1,2。筆者收尋 PubMed 資料顯示,自1948年至2016年止逐年增加,尤其近十年更是大幅成長,其中共有82,237篇的 SR 文章發表3,SR 並進行 MA 分析有32,858篇4,其中 SR-MA 且屬於藥學領域者自1998年發表起至2016年止共704篇 (圖一)5。以上數據顯示應用 SR-MA 協助解決臨床問題並發表文章的數量與日俱增,雖然藥學領域在這方面著墨起步的較晚,然而自2013年開始,每年發表量幾乎呈倍數成長,足見以 SR-MA 為工具應用於藥學已逐漸被廣泛重視。

“統合分析報告品質聲明書 (quality of reporting of meta-analysis statement, QUOROM)”乃於1996年制定並於1999年公佈,對於有意進行隨機試驗統合分析的研究者而言是一份最有意義的指南。此文發表後 SR-MA 研究發生了許多變化,第一,關於 SR 的進行和報告的知識已大為擴展,例如 Cochrane Library's 方法學的註冊量長足成長;第二,這方面有許多概念上的進步,例如“偏倚風險結果級別 (outcome-level) 的評估應用於 SR“的研究;第三,越來越多的作者利用 SR 總結隨機試驗提出證據。儘管 SR 的知識、概念與應用有了進展,但這方面的研究與報告品質仍遠低於理想,因而凸顯了 QUOROM 聲明書有更新與擴充的需要。由於更新的聲明書能解決上述在概念與方法學上的問題,且較原 QUOROM 聲明書更能被廣泛的應用,因而更改此聲明書的名稱為 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)1

 

圖一 系統性回顧與統合分析文章發 (省略1988年以前的發表趨勢)3-5

 

貳、PRISMA 的發展與概述1

PRISMA 聲明書是由29名專家,包括評論作者、方法學家、臨床醫師、醫學編輯和消費者所開發。在2005年進行一個為期三天的專家會議並經會後大規模的電子通訊,在以證據為依據的共識過程中發展了 SR 檢核表,表中含27項的檢核清單 (表一),這27項清單從標題的訂定、摘要與引言的書寫、研究方法與結果的呈現、討論及結論的重點,都作了詳實的說明;此外,PRISMA 也訂定了系統性回顧四階段的評讀流程 (確認、篩選、合格的與納入的,圖二),成為 SR 研究流程的標準呈現方式。由於 PRISMA 致力於確保作者對 SR 與 MA 的透明化和完整性,故此檢核表目前是進行 SR 研究的最重要指引。SR 流程圖由 QUORUM 最初提出的版本修訂 而來,內容新增須標示已所納入回顧的文章數、排除的文章數及所包含的研究數等。

台灣亦不乏有此研究領域的文章發表 於國際期刊6-9;能獲得國際學術評論者的青睞並接受刊登,定有其學術與臨床應用的價值,這其中最重要的三個重點便是如何假設、如何選題、以及如何解題。筆者從 PubMed 搜尋藥學相關領域同時是台灣作者發表的作品,摘要其研究觀點、方法與成果,對照 RISMA 的準則,讓有心應用 SR-MA 解決臨床問題的藥師們,依循前人的腳步、對照檢核表的步驟做有價值的文章發表。

 

表一 系統性回顧或統合分析報告的項目清單1

 

圖二 系統性回顧四階段的評讀流程1

 

參、PRISMA 的應用與 SR-MA 撰寫

2017年 Respirology 中的一篇文獻:Long-acting beta2-agonists versus long-acting muscarinic antagonists in patients with stable COPD: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials6,是由高雄醫 學大學醫學院暨附設醫院與其他大學及醫學院的醫師、藥師等相關領域之研究人員跨領 域合作共同發表的著作。筆者將以該文結構 對照 PRISMA 聲明書簡介其應用。

作者提出因對穩定型慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 初次治療時選用長效型 muscarinic antagonist (LAMA) 還是長效型 beta 2-antagonist (LABA) 的藥物治療有爭議,因此藉由評估過去發表的隨機對照研究 (randomized controlled trials, RCT) 文章進行系統性回顧與統合分析,比較此二類藥物用在 COPD 病人之療效與副作用。從以上 敘述我們看到作者以 PICO 方式交代了研究目的,以圖示呈現 SR 研究的評讀流程 (圖三),將符合資格的文獻納入,列出不同研究的資訊 (含介入的治療與結果) 製成一覽表 (表二),此即為 PRISMA 方法學中的第6-11 項。統計方法上作者作了如下的描述:「對於連續性的結果我們使用隨機效應與加權平均差 (WMD)⋯。使用 I2 test 評估異質性,當P值 < 0.10、I2 > 50%時則認為研究之間存在中至高度的異質性。使用漏斗圖和視覺 評估法驗證出版偏誤10;以 Review Manager 5.3版 (Cochrane Library Software,Oxford,UK) 進行統合分析。」6,這段說明即為表 一 PRISMA 聲明方法學中的項目12-15

 

 

圖三 系統性回顧四階段評讀流程範例6

 

表二 納入研究的個別研究特性表範例6

 

PRISMA 第17-23項結果的呈現就如同一般的原著文章,對應研究方法的敘述將研究結果呈現,必要時須加上圖表說明,例如漏斗圖、偏誤風險圖 (圖四) 或表、森林圖 (圖五) 等。

 

圖四 偏誤風險圖範例6

 

圖五 森林圖範例6

 

此文獻在“討論”的第一句話即將主要發現做了總結「⋯統合分析結果顯示,在 COPD 穩定的病人中使用 LAMA 發生急性惡化的風險及不良事件的發生率皆低於 LABA ⋯。」6,接著再藉由統合分析結果中所呈現的證據強度與過去的相關性研究所一評析。不論哪一種研究都免不了有其研究限制,這在撰寫 SR-MA 討論的部分尤其重要。這篇範例文獻對研究限制的敘述如下:「本研究限制有,第一,納入的研究結果之間存在很高的異質性⋯;第二,統合分析的結果無法指出各種 LAMA 和 LABA 之間的差異,且療效與安全性也不盡完全相同....」6。本段所述即為 PRISMA 聲明之第24-26項“討論”部分的詮釋。

本範例文獻是應用 PRISMA 聲明於 SR- MA 研究與撰寫相當典型的作品,很適合作為初學者寫作的參考。然而,除了撰寫之外,如何假設、如何選題是影響該研究有否價值的關鍵,也是研究者最大的瓶頸。以醫院藥師而言,在第一線照護病人的臨床藥師在例行的業務中是很容易發現不同藥物治療間的矛盾,以及對臨床用藥安全性與有效性的疑慮,這些都可以是 SR-MA 的題材。雖然,從發現研究題材、進行研究設計、執行研究、統合分析與論文寫作,經由跨領域團隊共同參與的效益高於單打獨鬥 (例如範例文獻),但只要主題夠新穎、設定對的研究假設,對統合分析有深入了解,即使由單一領域團隊產出的作品也能備受青睞。初學者不妨以投稿國內雜誌為目標,由這方面的評閱專家提供意見,累積寫作經驗,相信假以時日必有所成。

肆、結語

SR 是一種能降低影響結論的偏誤因子與作者本身先入為主的印象造成之主觀偏見的評閱1,MA 是運用統計技術,綜合過去獨立執行研究結果的一種程序,具有對研究因果關係、敘述的討論,提出替代性處理,以便能擴充研究文獻的意義,作成客觀性的結論2,11,12。目前國內實證醫學競賽進行得如火如荼,也時常傳來藥師獲獎的捷報,然而在此方面的文章發表卻屈指可數,即便20年來全世界在國際發表藥學相關領域的這類文章也僅704篇。筆者認為,藉由 SR-MA 的過程解決臨床問題並發表著作,對提升藥師專業品質有莫大助益,因此殷切期盼藥學同儕善加應用這類工具做出有價值的研究發表,為提升國內藥學相關的研究風氣與人類健康做出貢獻。

 

 

Overview the Methods of Systematic Review and Meta-analysis

Hue-Yu Wang1,2, Ming-kung Yeh3
Department of Pharmacy, Chi-Mei Medical Center1
Department of Pharmacy, Chia Nan University of Pharmacy & Science2
School of Pharmacy, National Defense Medical Center3

Abstract

Systematic reviews (SR) and meta-analyses (MA) are accurate and reliable tools for summarizing evidence, to help clinicians and policy makers judge risk, benefit, and medical intervention harm. SR can reduce the conclusions that were affected by study bias, and avoid the prejudice caused by the authors; MA is a statistical tool used in SR process, synthesize various individual studies results to expand the significance of research literature, make an objective conclusions.

There are 30 published articles in PubMed annually since 2015, it is clear that SR-MA has been used as a tool to solve clinical problems. PRISMA statement is the most important guideline for SR, this article focus on some important section description, to assist that clinical pharmacist want to application of SR-MA to solve clinical problems, in accordance with the steps of the checklist to do a valuable article published.

 

參考資料:

1.Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J,et al: The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta- analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ 2009. 339.

2. 葉明功、白璐: 統合分析(I)基本統計方法。醫學研究1988. 18(5): 293-296。

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= %22Sys- tematic-Review%22

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= %22Sys-tematic-Review%22+and+meta-analysis

5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Systematic- Review+and+meta-analysis+and+pharmacy

6. Chen WC, Huang CH, Sheu CC,et al: Long-acting beta2- agonists versus long-acting muscarinic antagonists in pa- tients with stable COPD: A systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials. Respirology. 2017;22(7):1313-1319.

7. Dong YH, Chang CH, Wu FL, et al: Use of inhaled corti costeroids in patients with COPD and the risk of TB and influenza: asystematic review and meta-analysis of ran-domized controlled trials. Chest. 2014;145(6):1286-1297.

8. Lin PC, Chang CH, Hsu PI, et al: The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor an- tagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: a meta-analysis. Crit Care Med. 2010;38(4):1197-205.

9. Lin MY, Lin SJ, Chan LC, et al: Impact of food and ant- acids on the pharmacokinetics of anti-tuberculosis drugs: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis.2010;14(7):806-18.

10. 統合分析(Meta-analysis): 出版偏誤(publication bias) 問題。Available from: http://estat.pixnet.net/blog/ post/125794343-%E7%B5%B1%E5%90%88%E5%88%86%E6%9E%90%28meta-analysis%29%EF%BC%9A% E5%87%BA%E7%89%88%E5%81%8F%E8%AA%A4%28publication-bias%29

11. 郭錦隆。文獻回顧文章(review article)沒有獨創性,稱 不上研究文章(research article)?Available from:http:// drkuochinlung.blogspot.tw/2013/11/review-articlere- search-article.html

12. 林資荃:統合分析簡介。當代醫藥法規 2014. 48:6-17。

 

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