妥瑞症 (Tourette Syndrome, TS) 是一種遺傳性的神經疾病，患者因為身體不自覺抽動 (Tic) 及聲帶不自覺發出聲響，加上社會因不了解 TS 而產生誤解，使患者生理及心理飽受煎熬，甚至不少患者因此自殺。TS 目前並無法根治，主要為症狀治療，可由習慣反向訓練 (Habit Reversal training, HRT) 及藥物治療兩方面著手，本篇主要是探討目前 TS 藥物治療指引及同時有合併症的治療方法。

關鍵字：妥瑞症、Tourette Syndrome、Tic

壹、前言

TS 發病機轉目前仍不清楚，因此臨床上使用治療精神疾病、高血壓、癲癇等藥物做症狀治療。藥物治療的目標不是完全消除 Tic，而是以最小劑量幫助病人減緩抽動症狀，並依照症狀的嚴重程度調整用藥的選擇。Haloperidol, pimozide 和 aripiprazole 是美國食品藥品管理局 (FDA) 目前唯一批准用於治療 Tic 的藥物。我國衛生福利部亦於105年3月24日首度核准 aripiprazole 藥物的適應症可用於治療妥瑞症，健保已給付，讓患者多一個治療新選擇。

貳、TS 流行病學及主要症狀

TS 的流行率為 0.52%¹，男女比約為4:1。TS 通常在孩童時期發病，最常發病年齡為六歲，大多數病人在青春期後期或成年後病情會改善。大部分的病人都合併有注意力不足過動症 (Attention deficit hyperactivity disorder , ADHD) 、強迫症 (Obsessive compulsive disorder, OCD) 等疾病。TS 常見症狀為抽動，是一種慢性且反覆不斷出現的動作，可分為兩類：動作型抽動 (motor tics) 及聲語型抽動 (vocal tics)。動作型抽動如聳肩、眨眼睛、做鬼臉等；聲語型抽動如清喉嚨、發出單音或部分單詞等。Tic 雖然可以暫時被壓抑，但反而容易因為蓄積而造成更長時間的抽動。

TS 沒有明確數據做為診斷依據，必需靠長期觀察來診斷。當患者合併動作型抽動及聲語型抽動 (一天發生數次，幾乎每天發生且連續三個月以上)，排除藥物、疾病及直接生理刺激造成的 Tic，發病年齡在十八歲以前，醫師即可確診為 TS。TS 大約有三分之一的病人沒有症狀，另外三分之一患者有輕微抽動，但因為並不影響日常生活，所以不需要特別治療。但當病人有以下狀況持續數天，則建議治療：抽動引起主觀不適 (疼痛或受傷) 、抽動使病人產生社會及情緒問題、抽動干擾生活 (如影響學術成就) 等。發生 Tic 時，應先對病人做心理教育，了解病人在什麼樣的情況下會發生 Tic，並觀察抽動發生頻率。當確診為 TS，可先進行行為治療，針對 Tic 採取習慣反向訓練 (Habit Reversal training, HRT)，當 Tic 出現前兆時，採取反向行為控制以舒緩即將發生的抽動。若行為療法無法有效控制病情，藥物治療和行為治療需同時進行。倘若兩者同時治療仍無法改善，需考慮替代療法 (圖一)。

 

圖一 TS的治療準則³

 

耶魯抽動症整體嚴重程度量表 ( Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) 是臨床用來評估 Tic 嚴重程度的工具，可當作藥理治療前後改善的指標。主要分為三大部分：動作型抽動以數量、頻率、強度、複雜性及對生活的干擾評分，聲語型抽動以發聲的複雜程度評分，以及進行整體因 Tic 而造成病人社會及心理發展損害程度評分²。

參、TS 藥物治療

根據 European Society for the Study of Tourette syndrome (ESSTS) 對於妥瑞症的藥物治療指引³，雖然有許多針對 TS 的藥物研究，但治療效果仍需更大規模的統計資料來確立。目前的藥物並不能治癒 TS，只能用來緩解 Tic。根據目前的研究指出，大腦中多巴胺 (dopamine, DA) 及血清素的失衡，是造成抽動的主要原因。多巴胺系統失衡是源自於紋狀體及大腦皮質的 DA 受體數量增加，以及和基底神經節中 DAT (Dopamine transporter) 結合的差異。因此阻斷 D2受體，是藥物用於調節多巴胺代謝的主要機轉。另外，noradrenaline 、glutamine 、GABA (γ-Aminobutyric Acid)、acetylcholine 等神經傳導物也可能與抽動有關。雖然臨床上有廣泛的藥物治療臨床經驗，但是迄今為止關於 Tic 藥物治療的系統性回顧，和定量整合分析並不多，也無法提供安全性及有效性的明確建議，茲將現有台灣可見的治療藥物進行比較，說明如下 (表一)。

 

表一 TS 建議治療藥物³

 

一、 抗精神病藥物 (Ant ipsychot ic agents)

抗精神病藥物主要機轉為阻斷 D2 受體以減少 Tic ，但副作用是錐體外症候群 (Extrapyramidal symptoms, EPS) 及遲發性運動障礙 (Tardive dyskinesia, TD)。抗精神病藥物引起的靜坐不動 (akathisia) 可能使 Tic 症狀 惡化。EPS 包括肌肉緊張異常、靜坐不能、類巴金森疾病 (肌肉僵硬、行動緩慢、手抖等現象)，可藉由停用藥物或降低劑量，或合併抗膽鹼藥物、多巴胺促進劑、BZDs 來舒緩。TD 多為不可逆傷害，多發生在長期服藥病人；主要發生在嘴巴、舌頭、下巴及軀幹，會有面部、口周或手足不自主運動的現象。TD 發生率因藥物種類、劑量、服藥期間長短和個體差異而有所不同，目前尚未有有效治療方式，著重在預防，一旦出現症狀應降低劑量或換用其它藥，必要時停藥。

抗精神病藥物的不良反應風險應該在治療的選擇中考慮，以下茲分為第一代及第二代抗精神病藥物說明：

第一代抗精神病藥物 (First-generation Antipsychotics, FGA) 阻斷中腦邊緣系統的多巴胺以減少正性症狀，如 Tic。但因同時阻斷黑質紋狀體路徑中的多巴胺，容易有 EPS 不良反應及嗜睡的副作用；使中腦皮質路徑多巴胺活性不足，導致負性症狀更嚴重，如反應變慢。Pimozide 和 haloperidol 在早期隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，可顯著降低 Tic 頻率。Haloperidol 比 pimozide 更有效，但 haloperidol 發生不良反應的頻率較高，如急性運動障礙 (dyskinesia) 及張力障礙 (dystonia)。Sulpiride 是一種高度選擇性的 D2多巴胺受體拮抗劑，與 haloperidol 相比， 具有較少的 EPS 不良反應。Sulpiride 主要不良反應是鎮靜或嗜睡，另一個需要注意的不良反應為刺激泌乳素 (prolactin) 分泌，導致乳溢 (galactorrhea) 或無月經 (amenorrhea)， 以及體重增加。

第二代抗精神病藥 (Second-generation Antipsychotics, SGA) 跟第一代抗精神病藥相比，更能顯著降低 TD 風險，因為主要機轉不是阻斷多巴胺受體。Clozapine 是第一種 FDA 批准的第二代抗精神病藥物，機轉為 5-HT_2A， 5-HT_2C， 5-HT₃和 α 1 拮抗劑。並不能有助於治療 TS，且會加劇抽動並誘發口吃、面部抽搐和肌陣攣性發作。Clozapine 因為拮抗α1受體，最容易發生姿態性低血壓。通常發生於服藥初期，服藥一段時間後會緩解。Risperidone 對多巴胺 D₂ 和5-HT₂受體具有高親和力。Risperidone 的有效性已經在兩項隨機雙盲安慰劑對照試驗 (在26名兒童和8名成年人，48名青少年和成年人) 中得到證實^4,5，平均日劑量為約2.5 mg (範圍1-6 mg/天)，能有效減少病人抽動。 Olanzapine 對5-HT₂受體的活性高，不會阻斷 tubero-infundibular tract 的多巴胺，所以高泌乳素血症的發生率低於第一代抗精神病藥物或 risperidone。最常見不良反應是鎮靜和體重增加。Quetiapine 與5-HT₂受體有較大的親和力，需注意的不良反應為體重增加。 Ziprasidone 對D₂、D₃、5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT_1A、5-HT_1D、α1等受體親和力高，不會有增加體重的副作用。Ziprasidone 在低劑量使用下 (5-20 mg/天) 會有輕度暫時性嗜睡的副作用，這可能是由於低劑量 ziprasidone 會拮抗5-HT_2C活性所引起⁶。與其他抗精神病藥相比，ziprasidone 使 QTc 延長的風險較高。有心臟病史或家族史的病人，需做心電圖檢查。Aripiprazole 對多巴胺 D₂受體有高度親和力，同時也是5-HT1A受體的部分作用劑、5-HT_2A受體的拮抗劑，又被歸類為多巴胺系統穩定劑 (dopamine serotonin system stabilizer, DSS)。DSS 藉由穩定多巴胺受體，抑制 Tic 的同時也能避免產生 EPS 副作用。 DSS 藉由抑制中腦邊緣系統路徑的多巴胺，產生抗精神病作用，而且不會自動減少黑質紋狀體系統的多巴胺以維持大腦足夠多巴胺濃度，因此不易產生 EPS。DSS 增加中腦皮質路徑的多巴胺，避免產生負性症狀，如認知損害。Abilify (aripiprazole) 是台灣第一個核准用於 TS 的藥物，讓患者多一項藥物選擇。Budman 等人在回溯性觀察研究發現⁷，37名兒童和青少年 TS 患者在 aripiprazole 治療下可緩解 Tic，噁心和鎮靜是在2週內所有 參與者中最常見的不良反應。台灣2014年發表的臨床試驗中，使用 aripiprazole 治療14 週，平均降低51.0%動作抽搐分數、67.1%的發聲抽搐分數、70.0%的 YGTSS 總分，最常見副作用為鎮靜、增加胃口，平均體重約增加1 kg⁸。

二、 正腎上腺素致效劑 (Noradrenergic agents)

α2受體作用劑在大腦中藉由調節前額 葉皮質負責情緒及注意力的區域，可用於 治療合併 ADHD 和 Tic 的病人。在大型隨機試驗中，clonidine 與安慰劑相比能顯著減少 Tic⁹。常見不良反應包括鎮靜，口乾，在劑量調整時需監測脈搏、血壓，突然停藥可能引起反彈性高血壓。以 guanfacine 對10名 TS 兒童和25名合併 TS 和 ADHD 的兒童進行開放性研究^10,11，發現 guanfacine 可以減少 Tic、改善注意力。Atomoxetine 是選擇性去甲基腎上腺素再回收抑制劑，在合併 TS 及 ADHD 的患者中也具療效；常見副作用為脈搏增加、噁心、體重下降。

三、替代療法

當使用行為療法合併藥物治療，或合併多種藥物治療都沒有辦法緩解 Tic 時，可以考慮使用替代療法。

四氫大麻酚 (Tetrahydrocannabinol, THC) 是大麻 (marijuana) 的活性成分，主要作用於 CB1 (Central cannabinoid receptor) 受體以調節注意力、記憶力及其他認知功能。一個隨機雙 盲安慰劑對照試驗，24名 TS 成人患者在6週內接受每天10 mg THC 治療，與安慰劑相比，在用 THC 治療後可觀察到 Tic 減少，沒有引起顯著的副作用或影響神經心理學的表現。輕度不良反應為頭暈、疲勞和口乾。當其他藥物治療無效時可以考慮用 THC 治療¹²。

除了使用具有全身效應的藥物治療，越來越多的證據發現肉毒桿菌毒素 (botulinum toxin) 能藉由降低肌肉的收縮力以緩解 Tic，可用於治療非複雜的動作型抽動，對聲語型抽動則影響較小。一項研究發現15名 motor tics 患者 (18-84歲)，經由每3個月的肉毒桿菌毒素注射短期和長期 (約10年)，對於簡單動作型抽動患者是一種安全有效的治療方法，並在長期治療後保持其療效¹³。

上述替代療法用於治療 Tic 的樣本數仍少，需更大型研究證實其療效。

四、Tic 與合併症之治療

TS 病因跟神經傳導物質有關，因此病人常會有其他合併症，如 ADHD、OCD 等。 跟治療 Tic 本身相比，ADHD、OCD 更常導致病人傷害，因此需要優先治療這些共存疾病。醫師開方時應避免同時使用治療 Tic 和合併症的藥物。

大約有一半的 TS 病人同時有 ADHD， FDA 會在大多數興奮劑藥物 (如 methylphe- nidate) 上加註：「若患者有 Tic ，此類藥物為禁忌症」的標語。一篇 meta-analysis 回溯藥物治療 ADHD 對 Tic 的影響，該 研究指出 methylphenidate 、α2 受體作用劑 (clonidine、guanfacine)、desipramine、 atomoxetine 能改善 ADHD 合併 TS 的患者，其中以α2受體作用劑及 atomoxetine 最有效。Methylphenidate 最能立即改善 ADHD 的 症狀，目前並沒有證據指出短期使用會惡化 Tic，但仍有惡化 Tic 的個案，因此使用興奮劑仍需審慎評估。超過治療劑量的 dextroamphetamine 會惡化 Tic，應避免使用。目前 ADHD 合併 TS 的患者最好的治療建議為使用α2受體作用劑治療¹⁴。

OCD 通常用 SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitors) 治療，約需要4到6週才有療效。與只有 OCD 的病人相比，OCD 合併 TS 的患者可能對 SSRI 反應較差。若單用 SSRI 不能改善 OCD，通常會合用其他類抗精神病藥物，如 risperidone、D2受體拮抗劑。SSRI 沒有明確證據顯示可以減少抽動，但 SSRI 並不會惡化 Tic¹⁵。

肆、結論

新一代抗精神病藥 (如 risperidone、aripiprazole) 和α2受體作用劑 (如 Clonidine) 已經勝過老一代的抗精神病藥物 (例如 haloperidol、pimozide、sulpiride)。在歐洲醫師最近的處方調查中，最常用治療 Tic 藥物降序排列為 risperidone 、clonidine 、 aripiprazole、pimozide、sulpiride、tiapride、 haloperidol。目前 TS 的治療目標主要為減少抽動引起的社會及心理障礙。在利與弊之間權衡得失，是藥物選擇的首要目標。即使藥物治療可以減緩抽動症狀，但常見副作用為嗜睡及體重增加，且並不能完全根治 TS。給予病人心理支持、社會的了解與接納，才能幫助 TS 患者減緩症狀。