圓禿是自體免疫導致毛髮暫時性掉落的常見疾病，其病生理機制十分多元且複雜，目前多認為與 CD8毒殺型T細胞突破毛囊的免疫特權區域有關，除現行治療所使用的類固醇、局部刺激劑、局部免疫治療、光化學治療及免疫抑制劑外，基於對圓禿致病機轉的進一步了解，已發現許多促進發炎的訊號皆仰賴 JAK- STAT 的訊息傳遞路徑，而 JAK 抑制劑已在近來許多研究中顯示其對於圓禿治療的效果，因此 JAK 抑制劑被認為是未來使用於圓禿治療的新契機。

關鍵字：圓禿、掉髮、CD8毒殺型T細胞、JAK 抑制劑

壹、前言

圓禿 (alopecia areata)，或俗稱的「鬼剃頭」，為一種常見的毛髮脫落疾病，被分類於非瘢痕性禿髮 (non-scarring hair loss) 中的一種類型，目前多認為是由於自體免疫所導致¹。圓禿可能發生於任何年齡，終生約有2%的人口會受到圓禿的影響，盛行率約0.1%至0.2%，且圓禿不因性別與種族的因素而有差異¹。目前，並無專一藥物核准用於圓禿的治療，且在現行治療上無特別有效的方式改善圓禿²。然而，深究圓禿的病生理機轉，發現 JAK 激酶 (janus kinase) 在這之中扮演了重要角色，也因此開啟了圓禿治療藥物的新契機²。

貳、圓禿的臨床表現與型態

在全球的人口中，不同的年齡皆有可能發生圓禿，而多數患者發生於40歲以前，平均年齡在25至36歲，同時，圓禿也是兒童最常見的掉髮形式，患者在性別上無明顯差異³。病程上約有60%的患者在一年內會有毛髮自行再生的現象，但其復發率高⁴。臨床表現多為急性且邊界明顯的圓型斑塊狀掉髮，禿髮區域內可能有黑點狀的毛髮殘端，在病灶的邊緣，則可發現呈現驚嘆號樣的殘留短髮 (近端髮幹偏細，遠端髮幹偏粗)，此外，部分病人可能會有點狀凹陷或砂紙樣的指甲變化⁴，而圓禿依其形態可進一步區分為^3,4。

一、斑塊性禿髮 (patchy alopecia areata)

毛髮脫落於單一區塊或多區塊，亦有可能為連續片狀掉髮。

二、全頭性禿髮 (alopecia totalis)

在頭皮處發生近乎全部或全部的毛髮脫落，占整體病人5%。

三、全身性禿髮 (alopecia universalis)

在全身具毛髮的的部位發生幾乎全部或全部的掉落，占整體病人1%。

四、偽裝性禿髮 (alopecia incognita)

在外力拉扯測試 (positive pull test) 時，會呈現瀰漫性的毛髮脫落，特徵是頭皮具有黃色狀點 (yellow dots)、短或微型新生毛髮。

五、匐行性禿髮 (ophiasis)

< 毛髮脫落呈現帶狀型，並沿著頭部周圍分布，特別是沿著顳骨與枕骨。

六、蛇形嵌合性禿髮 (sisaipho)

英文為 ophiasis 的倒寫，也代表著其毛髮脫落的區域，恰與匐行性禿髮相反，為非 頭皮周邊的廣泛性毛髮脫落。

七、一夜白髮 (canities subita)

亦稱為瑪麗皇后症候群 (Marie Antoinette syndrome)，為急性、瀰漫性毛髮脫落，特徵是具有迅速失去色素呈現灰白的頭髮。

參、圓禿的病生理學及致病機轉

圓禿是多因素共同造成的一種疾病，其病生理學十分複雜，時至今日，仍無法完全確定其主要致病機轉，但已知的影響因素有：基因、免疫反應及其他可能因素³，而目前圓禿多被認為是慢性且器官專一性的自體免疫疾病，雖圓禿多數是單獨存在的疾病，但可能與其他疾病共同發生，如橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、白斑 (vitiligo)、異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 及唐氏症 (Down syndrome) 等^3,5；而圓禿在病理組織切片下則可見大量免疫細胞 (大部分是T細胞) 群聚在生長期毛囊毛球 (hair bulb) 周邊，被形容是蜂擁現象 (swarm of bees)⁴。

一、基因

藉由全基因組關聯研究 (genome-wide association studies；GWAS) 及其他技術， 可以確定許多與圓禿相關的基因，例如：位在人類第6對染色體上的人類白血球抗原 (human leukocyte antigens；HLA)-DRB1區域，負責編碼人類的主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex；MHC) 分子，而 HLA-DRB1被認為與圓禿的形成 高度相關^3,5 。另外，負責編碼自然殺手細胞D型受體 (natural killer cell receptor d； NKG2D) 配體 (ligand) 的基因 ULBP3與負責編碼視黃酸早期轉錄蛋白1L (retinoic acid early transcript 1L protein) 的基因 RAET1L 或稱 ULBP6，也被發現是專一於圓禿形成之相關基因^3,5,6。

二、免疫反應

圓禿的形成被認為是處在生長期 (anagen) 之毛髮毛囊的免疫特權區域 (im- mune-privileged site) 瓦解所致³。在正常狀 態下，毛囊周圍的上皮細胞僅有在接近表皮的毛囊區域會表現少量的 MHCI 分子，使免疫細胞不易被活化，同時，毛囊上皮細胞也會表現免疫抑制性的訊息傳遞 (如 CD200)， 並有大量的免疫抑制分子在毛囊周邊，如巨噬細胞遷移抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor；MIF)，來強化免疫特權區域的豁免功能^3,5。

在圓禿的情況下，毛囊周圍整體的上皮細胞會異常的表現 MHCI 與 MHCII 分子，且毛囊的周邊及內部也會受到免疫細胞 (如：抗原呈現細胞 (antigen presenting cells；APCs)、CD4輔助型 T細胞及 CD8毒殺型T細胞) 的浸潤^3,5,6。再者，毛囊上皮細胞也會表現 NKG2D ligands (NKG2DL) 與 IL-15受體α (receptor α)/IL-15，使得表現有 CD8與 NKG2D 的T細胞 (CD8⁺NKG2D⁺ T-cells) 得以進一步利用其細胞表面的 IL-2 受體β/γc 複合體 (IL-2Rβ/γc complex) 結合 IL-15 受體α/IL-15 ，當 IL-2 受體β/ γc 複合體被活化後，會藉由 JAK 使下游的訊息傳遞轉錄活化蛋白 (signal transducer and activator of transcription；STAT) 磷酸化，形成 JAK-STAT 訊息傳遞路徑，活化 CD8⁺NKG2D⁺ T 細胞，並釋放出 IFN-γ，而 IFN- γ會再結合毛囊上皮細胞表面的 IFN-γ受體，當 IFN-γ受體被活化後，亦會藉由 JAK- STAT 訊息傳遞路徑，更進一步活化毛囊上皮細胞，使得 MHCI 與 MHCII 分子、NKG2DL 與 IL-15受體α/IL-15的表現量上升，形成一正回饋路徑，藉以活化更多的免疫細胞，浸潤在毛囊的周圍，導致毛囊的免疫特權區域瓦解 (圖一)^3,5,6。

 

圖一 圓禿的免疫反應機轉圖 (繪圖：郭廷濠)

 

三、其他可能因素

心理或精神上的壓力可能與圓禿的形成有關，雖然尚無直接證據可證明壓力會導致圓禿，但推測可能是壓力造成免疫功能失衡所導致³。

疫苗接種或病毒感染也被認為可能與圓禿的形成有關，有少數圓禿的患者是在疫苗接種後不久形成，包括有：日本腦炎病毒 (japanese encephalitis virus)、B型肝炎病毒 (hepatitis Bvirus)、水痘病毒 (herpes zoster virus)、人類乳突病毒 (papillomavirus)，另外，亦有文獻指出豬流感病毒 (swine flu virus) 感染也可能誘發或惡化圓禿³。不過也 有動物實驗指出，B型肝炎疫苗使用於圓禿小鼠模式中所產生的結果，相較於對照組並 無顯著差異³。

肆、圓禿的治療

至今，對於圓禿的治療多數無高等級的實證醫學依據，而治療的建議常來自於案例報告及臨床經驗，此外，現行的治療方式對於改善圓禿的效果懸殊，多數是治標不治本，主要是避免持續進行性的掉髮，卻無法治療疾病的根本，因此發展新的治療藥物有其必要性⁸。

一、類固醇 (corticosteroids)

類固醇具有抗發炎及免疫抑制的效果，而依其給予的方式不同又可以細分為：全身性 (systemic)、局部性 (topical) 與病灶內 (intralesional) 類固醇給予^3,7,8：

（一）全身性類固醇

每日、每周或每月的全身性類固醇 (如：prednisolone) 給予，被認為對於圓禿有一定程度的改善，但停藥後復發率高，並需注意全身性的副作用如：高血糖、高血壓、庫欣氏症候群、骨質疏鬆、免疫抑制、白內障、痤瘡等，因此不建議長期使用，可改以每月脈衝 (pulse) 式給予，以減少其副作用的產生^3,7,8。

（二）局部性類固醇塗抹

高強度的類固醇 ( 如：clobetasol、betamethasone 等) 被廣泛使用在圓禿的局部治療中，也是兒童圓禿的首選治療方式，療程至少需3個月以上，但若至6個月皆未出現療效，建議停用局部性類固醇。給予局部性類固醇較可能的副作用是毛囊炎^3,7,8。

（三）病灶內類固醇注射

病灶區域內細針注射類固醇 (如：triamcinolone) 是成人圓禿範圍少於頭皮50% 的治療首選，triamcinolone acetonide 可施打的濃度在2.5-10 mg/mL，每1到1.5個月可重複治療，療效多在1至2個月後發生，不過若至6個月未出現療效，應停止給予^3,7,8。其副作用為注射區域內短暫可恢復性的皮膚萎縮⁸。

二、局部刺激劑 (irritants)

許多局部刺激劑都曾被用於圓禿治療，但目前僅有 anthralin 較具療效，anthralin 的作用機轉尚未確定，但普遍認為其具有非專一性調節毛囊周邊免疫反應的效果^7,8 。 Anthralin 的副作用有：皮膚刺激感、毛囊炎、局部淋巴結腫大及皮膚染色等，但因為其整體安全性高，可用於兒童圓禿的治療，但若持續治療3個月未見改善，建議停用⁸。

三、Minoxidil

Minoxidil 為鉀離子通道活化劑，可使血管擴張，推測是藉由改善局部區域的血 液循環，促進毛髮增生^7,8。局部使用5%的 minoxidil 對於圓禿的改善有幫助，但其較少單獨使用，大多會合併其他藥物 (如：類固醇及 anthralin 等) 一併使用⁸。

四、局部免疫治療 (immunotherapy)

局部免疫治療是成人圓禿範圍大於頭皮 50% 的治療首選，治療成功率約從 17% 至 75% 不等， dinitrochlorobenzene (DNCB)、squaric acid dibutyleste (SADBE) 與 diphenylcyclopropenone (DPCP) 等致過敏物質 (contact sensitizers) 都曾經被使用於圓 禿治療，目前以 DPCP 的使用較為普遍，首先以2%的 DPCP 溶液塗抹在小範圍的掉髮區域內致敏，而後每週塗抹自0.0001%逐漸增加濃度的 DPCP 溶液，塗抹後48小時再洗去，且治療過程需避免紫外線照射，濃度增高到使皮膚產生輕微的刺激感及發紅為止，最高可使用濃度為2%^4,7,8。其副作用包括：淋巴結腫大、嚴重的接觸性皮膚炎及皮膚變色等，若治療至6個月未出現療效，應停止給予^4,8。

五、光化學治療 (photochemotherapy)

口服或局部給予對光敏感的補骨脂素 (psoralen) 加上紫外線A光 (UVA) 照射的治療方式，簡稱 PUVA，PUVA 於1982年獲美國FDA 核准用於治療乾癬，其機轉被認為是降低皮膚的局部免疫反應及影響患處周邊的淋巴球，治療圓禿的成功率從15%至70%不等，基於紫外線可能會增加皮膚癌的機率，目前已較少使用此治療方式^3,7,8。

六、JAK 抑制劑

JAK-STAT 是許多細胞激素、生長因子及賀爾蒙自細胞膜至細胞核傳遞訊息的重要路徑，目前 JAK 激酶家族內共有四個成員，分別是 JAK1、JAK2、JAK3及 tyrosine kinase 2 (Tyk2)，這些成員在免疫功能及血球生成的訊息傳遞上扮演著不可或缺的角色，許多自體免疫疾病的病生理機轉便來自於誘發 JAK-STAT 路徑的相關分子，這即是研發 JAK 抑制劑的濫觴，目前已有兩個第一代的 JAK 抑制劑被美國食品藥品管理局 (FDA) 核准用於人類臨床疾病的治療，分別是用於類風濕性關節炎的 tofacitinib 及用於骨髓纖維化 (myelofibrosis) 的 ruxolitinib²。

如同前文所述之圓禿的形成機制中，JAK-STAT 訊息傳遞路徑扮演著重要的角色，特別是 CD8⁺ NKG2D⁺ T 細胞膜上之 IL-15受體下游的 JAK1/3-STAT5路徑，及毛囊周圍的上皮細胞膜上之 IFN-γ受體下游的 JAK1/2-STAT1路徑，藉由對這些訊息傳遞的認識，使得圓禿的治療有了新的曙光，目前已有三種 JAK 抑制劑：tofacitinib 、 ruxolitinib 與 baricitinib 被使用於圓禿治療的臨床研究^2,9。

Tofacitinib 是 JAK1及 JAK3抑制劑，而 ruxolitinib 與 baricitinib 則是 JAK1及 JAK2抑制劑，皆可干擾 JAK-STAT 訊息傳遞路徑，達到治療的效果^9,10 。上述三種 JAK 抑制劑中，以 tofacitinib 與 ruxolitinib 的研究佔大多數，tofacitinib 以5 mg 一天兩次口服給予，超過半數的圓禿患者，在平均接受半年以上的治療後，可以達到超過50%的毛髮再生^11,12。Ruxolitinib 以20 mg 一天兩次口服給予，三至六個月治療後，有75%之圓禿病人可以達到超過50%的毛髮再生，而最早可在使用後一個月觀察到臨床反應¹³。治療成效上，相較於全頭性或全身性的療效，對斑塊性掉髮之療效更為顯著¹⁴。研究同時發現，若圓禿的整體病程大於10年以上，療效則較差¹⁴。美中不足的是，目前這些研究多屬於案例報告及開放式臨床試驗，且多數的患者在治療終止後仍會有復發的現象，顯示長期維持性的治療是需要的，目前已有許多更大型的臨床試驗正在進行中，以確認 JAK 抑制劑在圓禿治療之臨床成效^2,9。
藥物安全性方面，多數的資料源自於應用在類風溼性關節炎及乾癬的大型臨床試驗，在感染風險及整體死亡率方面， tofacitinib 與其他標靶免疫治療無明顯差異，而 JAK 抑制劑最常見的共通副作用是帶狀皰疹 (herpes zoster)，另外在癌症風險層面，雖然目前尚未有充足的長期觀察資料，但就目前使用 tofacitinib 治療類風濕性關節炎的患者資料顯示，其罹癌風險與使用其他生物製劑無異^2,9,10。

伍、結語

現行的圓禿治療方式，困境在於療效差異性高，並缺乏具高度實證之醫學依據，且在停止治療後的復發率高，而反覆性之圓禿發生，不僅影響生理美觀，也可能會造成高發生率的兒童及青少年族群產生一定程度的心理及人際關係影響，新發展之 JAK 抑制劑優勢在於，已在許多臨床研究中顯示其顯著之療效及安全性，特別是 tofacitinib 及 ruxolitinib，多數患者可藉由此類口服藥物，有效促進毛髮再生，未來可望藉由更多大型臨床實證的研究，而為圓禿患者帶來更多新的治療契機。