BK 病毒是多瘤病毒家族 (polyomavirus family) 的成員，而 BK 病毒相關之出血性膀胱炎 (BK virus-associated hemorrhagic cystitis, BKHC) 常見於接受造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 的病人，嚴重的 BKHC 可能威脅生命或導致移植失敗。目前國際尚未建立 BKHC 的治療準則，臨床處置以免疫抑制劑減量和抗 BK 病毒藥物為主，治療目標為改善病人血尿情形。本文介紹接受造血幹細胞移植病人，發生 BKHC 之病理機轉、危險因子、臨床診斷與處置方法，以供臨床人員參考。

關鍵字：BK 病毒相關出血性膀胱炎、多瘤病毒、造血幹細胞移植、BK virus- associated hemorrhagic cystitis, BKHC、polyomavirus、hematopoietic stem cell transplantation, HSCT

壹、前言

BK 病毒是多瘤病毒家族 (polyomavirus family) 的成員，是不具莢膜的雙股 DNA 病毒¹。多數人在幼兒時期曾感染 BK 病毒，此病毒潛伏在泌尿道系統作為伺機性的感染，當免疫力功能受到抑制時而再活化。接受造血幹細胞移植病人由於在移植前接受清髓性的前置處理 (preconditioning regimen)，使用特定的高劑量化學治療或全身放射治療，引起尿道上皮細胞的損害；而移植後需要服用免疫抑制劑預防移植物對抗宿主疾病 (graft versus host disease, GVHD)，因此容易發生 BK 病毒再活化，引起出血性膀胱炎，若沒有即早處置則可能發生威脅生命的出血，或活化巨細胞病毒 (Cytomegalovirus, CMV)。BKHC 的治療至今仍無治療準則，除了支持療法及免疫抑制藥物的調整外， fluoroquinolone、cidofovir 以及 leflunomide 等藥物具有潛在抗 BK 病毒效果，改善 BK 病毒引起的出血性膀胱炎²。

貳、 BK 病毒與造血幹細胞移植後出 血性膀胱炎

一、BK 病毒流行病學

多數人在幼兒時期曾經感染 BK 病毒而有抗體，而隨者年紀增長抗體逐漸下降，年長者 BK 病毒抗體約下降至原來的70%³， 幼兒時期感染的 BK 病毒會潛伏在泌尿道系統，作為伺機性感染。BK 病毒是 HSCT 病人後期出現血尿最可能的致病菌，約35%至100%患者尿液中可能偵測到 BK 病毒²。

二、出血性膀胱炎之臨床特徵和分級

出血性膀胱炎的臨床特徵是顯微鏡下或肉眼可見的血尿伴隨著下泌尿道不適的症狀，包括排尿困難、頻尿、急尿，或解尿時有疼痛感覺。依據血尿的嚴重度，出血性膀胱炎分為四級 (表一)²。

 

表一 出血性膀胱炎之分級

 

三、BKHC 病理學

BKHC 病理假說可分為三個時期 (圖一)⁴，第一期：病人移植前接受前置處理 (使用較高劑量的化學治療或全身放射治療)，而導致膀胱的粘膜受損。第二期：移植後接受免疫抑制劑時期，受損的膀胱粘膜細胞因為進行再生作用，活化了結合在尿道上皮細胞的 BK 病毒，使病毒大量複製，卻又缺乏免疫細胞抑制病毒增生。第三期：發炎反應期，移植後淋巴細胞為了對抗大量的病毒複製而啟動過多的免疫反應，因此攻擊到膀胱粘膜細胞。

四、引起 BKHC 之危險因子

研究發現可能引起 BKHC 的危險因子包括：移植後發生第二級到第四級的急性移植體抗宿主疾病 (acute GVHD)、接受臍 帶血移植者、使用 mycophenolate 預防移植後排斥反應者，以及前置處理使用高劑量 cyclophosphamide 者⁵。

 

圖一 BK 病毒引起出血性膀胱炎之病理學⁴

 

五、BKHC 診斷

藉由聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR)，測試尿液中的 BK 病毒量，此方法可以早期有效診斷 BKHC 。若尿液中偵測到 BK 病毒量為10⁶ 或9x10⁶ copies/ mL，此病毒量可以有意義的發展為出血性膀胱炎²；此外，若血液中 BK 病毒量有10³ 或10⁴copies/mL，也可能發生出血性膀胱炎²。在尿液細胞學檢查方面，受損後的尿道上皮細胞脫落至尿液，在顯微鏡下可觀查到細胞核顯著增大且細胞核內有一毛玻璃樣均質之包涵體 (圖二)，稱為「誘餌細胞 (decoy cell)」， 然而這些誘餌細胞可能與 JC 病毒或腺病毒引起的感染有類似的細胞病理學，因此目前診斷 BKHC 仍以 PCR 檢測病毒量為主⁶。

 

圖二 誘餌細胞 (decoy cell)⁶

 

參、BKHC 之處置

一、支持治療及免疫藥物調整

對於輕微的 BKHC ，多數病人以支持療法可以改善，然而對於嚴重的 BKHC ，若沒有積極處理或治療，則可能發生威脅生 命的出血或活化巨細胞病毒，影響病人預後及延長住院時間。減少或停用免疫抑制劑為第一線的處理方式，此方法雖然可以改善 BKHC，然而卻可能加重 GVHD，甚至導致移植失敗；其它支持療法包括密集的靜脈輸液，以每天每平方公尺給與3公升 (3L/m²/day) 的液體加強利尿作用，此方法有利於 BK 病毒的排除；此外，透過輸血，血小板應維持在50000/μL 以上，且血比容應大於25%；置放導尿管讓膀胱休息，或是以生理食鹽水連續性膀胱灌注，也是可以考慮的支持治療²。

二、藥物治療與預防

目前已有藥物經研究發現可以抑制 BK 病毒複製，改善造血幹細胞移植後 BK 病毒引起的出血性膀胱炎，或預防嚴重 BKHC 的發生，這些潛在有效的抗 BK 病毒藥物包括 fluoroquinolone、cidofovir 以及 leflunomide，茲介紹如下。

（一）Fluoroquinolone

1.作用機轉²：

氟喹諾酮類 Fluoroquinolones 為廣效性抗生素，其殺菌作用為抑制細菌 DNA 複製、轉錄、修補和重組時所需的拓撲異構酶 (topoisomerase)；在抗 BK 病毒機轉方面，ciprofloxacin 可以作用在病毒的 large antigen，抑制 DNA 解旋酶 (helicase) 活性，使雙股 DNA 無法解開，也影響 topoisomerase ，使 DNA 長鏈斷裂無法接合，進而抑制 BK 病毒複製。

2.實證文獻^7-9：

2005 年香港 Anskar 學者首先發現 ciprofloxacin 可以預防造血幹細胞移植後 BK 病毒的再活化，此研究共收納68名接受異體造血幹細胞移植病人，從移植前七天開始每週收集一次尿液檢體分析 BK 病毒量， 在進行前置處理時，即開始每12小時口服 ciprofloxacin 500毫克或每12小時靜脈輸注 ciprofloxacin 200毫克，持續用到移植後第50 天，結果發現可以抑制 BK 病毒複製。

此外，2011年 Ashley 發現 ciprofloxacin 可以降低嚴重 BKHC 發生率，作者回溯性分析 2006 年至 2010 接受異體造血幹細胞移植病人，研究共收納92名移植後使用 ciprofloxacin 者，其中44名移植後持續每12小時口服 ciprofloxacin 500毫克，這群病人追蹤後僅有1人發生 BKHC ，而中斷 ciprofloxacin 使用者有48人，其中11人發生嚴重 BKHC。

然而，造血幹細胞移植病人使用 levofloxacin 治療 BKHC 的文獻，目前僅有病例系列研究，缺少大型研究證實。此研 究分析3位經歷 BKHC 的造血幹細胞移植患者，在使用 ciprofloxacin 兩星期後，血尿症狀沒有改善，改以每日口服一次 levofloxacin 500毫克，投與8星期後病毒量下降，血尿情形改善。

3.副作用與注意事項¹⁰：

Fluoroquinolones 常見的副作用包括腹瀉、過敏、頭痛，而可能出現的嚴重不良反應有心律不整、肌腱炎、肌腱破裂、周邊神經病變、中樞神經系統影響和惡化重症肌無力，因此重症肌無力患者應避免使用。注意事項方面，對於併用會延長 QT 間隔的藥物 (例如：class IA 或 III 抗心律不整藥物、三環抗憂鬱劑、巨環類抗生素、抗精神病藥物) 時，須謹慎使用。此外，tizanidine 不可和 ciprofloxacin 併用，因為會升高 tizanidine 血中濃度，增加低血壓和鎮靜作用；另外，口服 fluoroquinolones 時需避免與金屬離子 (鋁、鎂、鈣、鋅、鐵等) 同時服用，以免在體內形成螯合物而降低生體可用率。

（二）Cidofovir

1.作用機轉²：

Cidofovir 為核苷酸類似物，經體內代謝後可以抑制病毒 DNA 聚合酶，臨床上可以抑制巨細胞病毒複製；然而，cidofovir 抗 BK 病毒機轉尚未明瞭，認為其核苷酸類似物結構與支鏈的酯質特性，可以對抗 BK 病毒，抑制病毒 DNA 的合成。

2.實證文獻^2,11：

Cidofovir 標準劑量用法為每週一次 cidofovir (5 mg/kg)，使用兩週後改為隔週一 次，並且搭配 probenecid 作為輔助治療； 低劑量用法為 cidofovir (1 mg/kg)，每週1至3次，此方法不需合併 probenecid。Michael 學者進一步回溯分析 cidofovir 治療 BKHC 的有效性與安全性，2011 至2013年有27位 BKHC 患者接受標準劑量 cidofovir (5 mg/ kg) 治療，其中22位 (81.5%) 病人完全緩解 (complete response)，8人 (29.6%) 有腎衰竭情形；使用較低劑量 cidofovir (0.5-5mg/kg) 治療 BKHC 者，2005至2013年有13個研究共204人，完全緩解占60%-100%，而其中有9個研究報導腎衰竭情形 (占9-50%)，作者認為 cidofovir 治療 BKHC 是有效的，然而需 要密切注意病人腎功能，避免腎毒性發生。

3.副作用與注意事項¹²：

使用 cidofovir 可能導致急性腎衰竭，使用期間應密集靜脈輸注液體且避免同時併用具有腎毒性藥物，以減少腎損傷。若治療前病人血中肌酐酸 (creatinine) 大於1.5 mg/ dL、肌酐酸清除濾 (CrCl) 小於55 mL/min， 或蛋白尿 ≥ 100 mg/dL (≥ 2+) ，禁止使用 cidofovir。治療期間肌酐酸增加0.3至0.4 mg/ dL，應調整 cidofovir 劑量；肌酐酸增加超過0.5 mg/dL 建議停藥。

（三）Leflunomide

1.作用機轉²：

Leflunomide 是一種疾病修飾性抗風濕病藥物 (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)，具有抗增殖作用，對關節炎、自體免疫疾病與器官移植有效；此外，leflunomide 可以抑制 pyrimidine 合成， 抑制淋巴球增生。在抗 BK 病毒機轉方面，leflunomide 因為干擾 tyrosine kinase 磷酸化，進而抑制病毒複製。

2.實證文獻^2,13：

Xin-Chuan Chen 學者回溯性分析口服 leflunomide 治療 BKHC 的有效性與安全性，2006至2009年共14位 BKHC 患者接受3天 leflunomide 100 mg/day 負荷劑量，接者使用維持劑量20 mg/day，治療20天後，7人 (50%) 達到完全緩解，5人 (35.7%) 部分緩 解，2人 (14.3%) 尿液 BK 病毒量減少超過1個 log；安全性部分，1人因無法耐受胃腸道副作用而停藥，2人因為嗜中性白血球減少 (neutropenia) 停藥，作者認為 leflunomide 具有潛在治療 BKHC 效果且沒有顯著的毒性。 目前文獻建議 leflunomide 最初給予5天負荷劑量 (loading dose) 100 mg/1.73 m²/day， 之後使用維持劑量 (maintenance dose) 20-60 mg/day，保持 leflunomide 血中濃度範圍在50-100 ug/mL，可以改善 BKHC。

3.副作用與注意事項¹⁴：
Leflunomide 常見的副作用包括：頭痛、過敏、腹瀉、口腔潰瘍、禿頭或頭暈； 嚴重不良反應有顆粒性白血球減少、血小板減少、肝指數升高、肝壞死、肝損傷或肝衰竭。使用期間應監測病人肝功能、全血球以及皮膚反應等。 Leflunomide 禁用於嚴重肝功能異常者，也不建議同時併用 methotrexate 等具肝臟及血液毒性的藥品。

 

表二 治療 BK 病毒相關出血性膀胱炎之藥物

 

肆、結論

接受造血幹細胞移植病人由於在移植前接受調理療法，使用特定的高劑量化學治療或全身放射治療，引起尿道上皮細胞的損害；而移植後需要服用免疫抑制劑預防 GVHD，因此容易發生 BK 病毒再活化，引起出血性膀胱炎，若沒有即早處置則可能發生威脅生命的出血，或影響預後。BKHC 目前仍無治療準則，除了支持療法及免疫抑制劑減量之外，fluoroquinolone、cidofovir 以及 leflunomide 等藥物具有潛在抗 BK 病毒效果，改善 BK 病毒引起的出血性膀胱炎。