高血壓是許多心血管疾病的危險因子，若沒有早期發現與治療，將可能導致心肌梗塞、中風、腎衰竭與死亡。2014年美國醫學會針對高血壓病人提供一套系統性與證據力充分的治療指引 (The Eighth Joint National Committee；JNC8)。Valsartan-sacubitril (Entresto，健安心) 為在此之後才發展出來的新一代藥物，其結合了兩種作用機轉，包含腎素 - 血管收縮素 - 醛固酮系統及利鈉尿胜肽系統。依據 PARADIGM-HF trial 研究結果發現，使用 Entresto 對心衰竭的病人能有效降低再住院率與增加存活率。至於 Entresto 在治療高血壓的角色則尚未見於相關臨床治療指引，我們期待它未來有機會變成治療高血壓的新選擇。

關鍵字：高血壓、健安心、腎素-血管收縮素-醛固酮系統、hypertension、Entresto、rennin-angiotensin-aldosterone system

壹、前言

高血壓在醫療照護中是一種常見疾病，若沒有早期發現與治療，將可能導致心肌梗塞、中風、腎衰竭與死亡。2014年美國醫學會針對高血壓病人提供一套系統性與證據力充分的治療指引 (The Eighth Joint National Committee； JNC8)，針對各種不同臨床症狀提供最佳藥物治療選擇^1-2。比如說，對於非黑人的一般族群者 (包含糖尿病病人) 建議起始用藥為 thiazide 類利尿劑、鈣離子阻斷劑 (calcium channel blocker，CCB)、血管收縮素轉化酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI) 或血管收縮素接受體拮抗劑 (angiotensin receptor blocker， ARB)；但對於有心臟衰竭的高血壓病人而言，其血壓控制藥物 JNC7及 JNC8均建議將 thiazide 類利尿劑納入治療選項。

依 PARADIGM-HF trial 研究顯示，valsartan - sacubitril (Entresto ，健安心 ) 能降低心衰竭病人再住院率與死亡率 ³ ，因此 2016 年歐洲心臟學會 (E urope a n society of cardiology) 心衰竭治療指引中就建議 Entresto 用於心衰竭病人當使用 ACEI 或 ARB，乙型阻斷劑 (β-blocker) 與礦物性皮質激素 / 醛固酮受體拮抗劑 (mineralocorticoid/aldosterone receptor antagonists，MRA) 等治療藥物後，病情仍然控制不佳時用以取代 ACEI 或 ARB⁴。根據此研究，同時也發現使用 Entresto 發生低血壓副作用機會比使用 enalapril 還高⁵。目前已有多篇關於降低血壓的相關研究被提出，但是否可代表 Entresto 確實可用在高血壓的治療，仍待更多證據來證明。

貳、Entresto 目前臨床角色

Entresto 是近幾年才發展出來的新一代 ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor) 藥物，結合兩種作用機轉，其中 valsartan 可拮抗 angiotensin II 的作用，進而抑制腎素-血管收縮素-醛固酮系統 (rennin - angiotensin - aldosterone system, RAAS) 來避免血壓升高與血管收縮的發生。另一成分 sacubitril 則是前驅藥，在體內代謝成活性物後作用在利鈉尿胜肽系統 (natriuretic peptide system，NPS)，藉由抑制中性內肽酶 (neutral endopeptidase，NEP) 來避免利鈉尿胜肽被分解掉，最終因體內利鈉尿胜肽增加及血管放鬆，可緩解心臟衰竭的症狀⁶。

從 PARADIGM-HF trial 研究結果中分析，臨床上使用 enalapril 患者較常發生的腎功能損傷、高血鉀、乾咳與血管性水腫等副作用，在使用 Entresto 的患者組別這些副作用發生機會並未高於對照組，由此可見 Entresto 的使用對病人來說相當安全。但對於同時合併有腎功能損傷 (eGFR < 30 mL/ minute/1.73 m²) 或中度肝功能不佳 (Child- Pugh class B) 的心衰竭病人，依仿單建議仍須從低劑量 Entresto 50 mg 開始使用。

參、Entresto 在高血壓治療的臨床研究

Neprilysin 抑制劑與目前已知降血壓藥物作用機轉全然不同，但早先研究用於降血壓效果卻不甚理想。比如說第一個研發出來的口服 neprilysin 抑制劑 - candoxatril，竟無法達到降血壓效果⁷。歷經多年研究摸索，專家發現同時將兩種調控血壓機轉藥物合併使用後可達到降血壓效果，因此開發出 Entresto，同時具有抑制 RAAS 的 valsartan 與作用在 NPS 的 sacubitril。目前 Entresto 有多項針對高血壓的隨機分派臨床試驗 (RCT) 研究，本篇文章將針對 Entresto 與個別藥 品：vlsartan、olmesartan、amlodipine 進行比較分析，希冀藉由文獻回顧探討 Entresto 在降血壓的效果與安全性。本文所探討的 RCT 文獻，其收錄病人基本資料與試驗結果 統整 (表一)^{8,10,11,13,15}。

表一 收錄病人基本資料與試驗結果簡表^{8,10,11,13,15}

 

肆、Entresto 與安慰劑比較

2014年 Kario 等人發表首篇針對亞洲族群使用 Entresto 效果與安全性分析報告，研究共收錄 389 位分別來自日本、中國、台灣、韓國和泰國被診斷有高血壓且無其他疾病的成年人，其收縮壓介於 150-180 mmHg 。所有受試者隨機且雙盲分組，實驗組分別使用 Entresto 100mg、200 mg 與 400 mg 。結果顯示收縮壓分別下降 16.83 mmHg、17.54 mmHg 與20.35 mmHg，與安慰劑相比均具統計學意義，且並未出現嚴重藥物不良反應⁸。

完成8週雙盲試驗後，其中341位病人持 續接受長達一年的開放性臨床試驗，分析病人使用多少 Entresto 劑量才能將血壓控制在目標值 (收縮壓 < 140 mmHg) 以下。首先使用200 mg Entresto 達4週後評估血壓，假使收縮壓仍然大於140 mmHg，Entresto 劑量調升到400 mg 使用，反之血壓過低亦可將劑量降低成100 mg。第8週時再度評估血壓，假使還是無法有效控制收縮壓在140 mmHg 以內，可再依續使用 amlodipine (5-10 mg) 與 hydrochlorothiazide (6.25-25 mg) 來控制病人血壓。52週後分析結果，總計有228位 (66.9%) 受試者僅需要 Entresto 單一藥物控制血壓直到試驗終點。在藥物的使用劑量方面，大部分受試者 (201位) 最終使用劑量為400 mg，其中包含最終還加上 amlodipine 與 hydrochlorothiazide 來控制血壓者。最終試驗終點，所有受試者收縮壓平均可下降達 24.7 mmHg，且試驗過程中並未發生嚴重藥物不良反應⁹。

伍、Entresto 與 Valsartan 比較

根據 Ruilope 等人於2010年的研究，總共收錄了1328名18-75歲被診斷有高血壓的病人，其收縮壓介於150-180 mmHg，但對於有其他疾病者將被排除在計劃外，之後所有受試者被隨機且雙盲分組進行試驗。

本研究針對不同劑量的 Entresto 與相對應劑量的 valsartan 做比較，研究經8週治療後控制血壓效果。其結果為100 mg Entresto 的收縮壓下降6.02 mmHg，相對應80 mg valsartan 只下降4.72 mmHg (P > 0.05)，200 mg Entresto 的收縮壓下降11 mmHg，相對應160 mg valsartan 只下降5.69 mmHg (P < 0.05)，在400 mg Entresto 下降12.5 mmHg，相對應320 mg valsartan 只下降6.44 mmHg (P < 0.05)，顯示 Entresto 在降低收縮壓方面達統計學上顯著差異。在不良反應發生率上，經結果分析副作用發生率並不會隨著 Entresto 的使用劑量增加而上升，整個試驗過程中因不良反應而退出的病人只佔有 1%(17人)¹⁰。

2017年甫發表的 RATIO trial，總共收錄了907位收縮壓介於150-80 mmHg 且無其他疾病之高血壓病人，受試者同樣被隨機且雙盲分組進行試驗。針對400 mg Entresto 與320 mg valsartan 進行比較降血壓效果，發現與2010年 Ruilope 等人的研究結果一致，單用 400 mg Entresto 收縮壓下降21.8 mmHg 優於單用320 mg valsartan 下降16.1 mmHg。但不同的是此篇研究有針對不同劑量的 sacubitril (50、100、200或400 mg) 或安慰劑進行8週相關降血壓效果試驗，得到結果為年紀小於65歲的病人使用50 mg sacubitril 合併 320 mg valsartan 組收縮壓下降18.1 mmHg，與安慰組相比血壓下降程度已具統計學意義 (p < 0.05)，直到 sacubitril 的劑量達到200 mg 合併 valsartan 320 mg 組 (收縮壓下降24.5 mmHg)，比起單用 valsartan 320 mg 組 (收縮壓下降17.0 mmHg) 的降血壓效果都仍然較好 (p < 0.05)，且血壓下降幅度與 sacubitril 的劑量呈現正相關。而年紀大於65歲族群的降血壓效果也與年紀小於65歲族群相同¹¹。

在不良反應發生率上，經結果分析副作用發生率並不會隨著 sacubitril 的使用劑量提高而上升。整個試驗過程中發生較嚴重不良反應只有八位，其中3例通報在 sacubitril 400 mg 及 valsartan 320 mg 組，分別為膽結石、血管性水腫與心肌梗塞。其他不良反應通報各發生在 sacubitril 200 mg 及 valsartan 320 mg 組，sacubitril 100 mg 及 valsartan 320 mg 組，valsartan 320 mg 組，Entresto 400 mg 組與對照組，病人分別發生精神分裂，手術後傷口感染，脊椎骨折，大腸癌與尿道結石。

陸、Entresto 與 Olmesartan 比較

Olmesartan 屬長效型血管收縮素接受體拮抗劑，已被證實能降低動脈硬化與中央主動脈壓¹²。PARAMETER trial 是一個為期52 週比較 Entresto 與 olmesartan 的隨機分派臨床試驗研究，收錄454位包含白人、黑人、亞洲人的受試者，年紀為大於60歲且收縮壓介於150-180 mmHg 的高血壓病人，對於還有其他共病症者也不被收入試驗計畫。本試驗將病人分成兩群，分別使用 Entresto 200 mg 與 olmesartan 20 mg，使用1週後將劑量加倍，並於第12週時評估降血壓效果，若病人血壓仍然高於140/90 mmHg，則開始加入其他藥物 (amlodipine 2.5 mg-5 mg， hydrochlorothiazide 6.25 mg-25 mg) 使用。在第12週時的第一個試驗終點發現 Entresto 組中央動脈收縮壓下降 12.6 mmHg 比 olmesartan 組下降8.9 mmHg 好 (P < 0.05)。 但在第52週時兩組降壓效果相似，但在使用 olmesartan 這一組病人中發現有較多病人 (47%，P < 0.05) 需要再加入 amlodipine 與 hydrochlorothiazide 使用才能獲得良好血壓控制 (< 140/90 mmHg)。相較於 Entresto 組，卻只有32%的病人還需要再併用其他藥物才能有效控制血壓。藥物使用安全性方面，兩組病人的藥物不良反應發生率並無明顯差異¹³。

柒、Entresto 與 Amlodipine比較

Amlodipine 屬鈣離子阻斷劑，研究顯示 CCB 具有良好降壓效果、耐受性高且優異的預防中風和冠心病效果的優點。根據市場調查，2010年光是在中國就有近四成高血壓病人使用鈣離子阻斷劑來控制血壓¹⁴。 但仍然有一部分人無法單用 CCB 將血壓控制在理想範圍，因而需要併用其他藥物來控制血壓。依據目前研究，尚未有單獨比較 200 mg Entresto 與5 mg amlodipine 降血壓效果研究。僅有 Wang 等人，針對371位18歲以上高血壓病人且已使用 amlodipine 5 mg 治療後收縮壓仍介於145-180 mmHg 的亞洲人進行 Entresto 合併 amlodipine 與單獨使用 amlodipine 的降血壓效果的隨機分派臨床試驗研究，希冀經由此研究分析 Entresto 併用 amlodipine 後之降血壓效果。研究設計先讓受試者持續使用4週 amlodipine 之後，再將病人分成併用此兩種藥物組別或繼續單獨使用 amlodipine 組別，再使用8週後分析對血壓的影響。結果顯示併用 Entresto 和 amlodipine 組的降血壓效果 (13.9 mmHg) 優於單用 amlodipine 組 (0.8 mmHg)，且具統計學意義。藥物使用安全性方面，併用藥物組病人的不良反應發生率並無明顯增加且無重大不良反應發生¹⁵。

捌、結論

根據藥物作用機轉分析，因 Entresto 可 同時利用 RAAS 與 NPS 調控血壓，理論上降血壓效果有其優勢，目前已知研究結果也支持此推論。依據目前可收集到資訊， Entresto 用於高血壓治療的效果與安全性分析比較可歸納 (表二)。因此，現階段只能推定 Entresto 確實在高血壓的治療有其降血壓效果，至於要取得高血壓治療相關適應症仍有一段路要走。該如何應用在高血壓治療？初始治療劑量與最大安全使用劑量又該是如何運用？諸多問題都有待更多試驗結果分析後，才能給臨床工作者更多強而有力的證據與答案。

表二 Entresto 使用於高血壓治療的優劣比較^8-11,13,15