目的：包囊性腹膜硬化症 (encapsulating peritoneal sclerosis，EPS) 在長期接受腹膜透析的病人，罕見但死亡率很高的疾病，目前臨床治療常使用藥物或進行手術，而藥物又常以 tamoxifen 為選擇，但少有一致性的使用劑量及使用時間相關之報告。因此藉由文獻回顧及討論，來探討 tamoxifen 用於治療腹膜透析相關 EPS，並提供臨床建議。

方法：本文搜尋電子資料庫包括 Pubmed、Cochrane library 及手動搜尋，皆搜尋至 2017年1月前，搜尋條件限制英文、人類、評論性文章、研究報告，排除案例報告、書信等型式文章及無電子或紙本全文之文獻。

結果：經二位作者擬訂關鍵字及搜尋文獻，交叉比對搜尋結果，符合條件有7篇，分別為評論性文章3篇、研究性文章4篇。根據文獻評讀後則建議 tamoxifen 使用劑量為10-40 mg/day 持續至少一年，結果能降低死亡率。

結論：由於此次搜尋文章，僅搜尋到評論性及研究性文章，研究性文章都為回溯性研究，所以在藥物治療的選擇與療效之比較仍缺乏大型研究的證實，未來仍須仰仗更嚴謹的隨機分派臨床試驗來研究與證實。

關鍵字：包囊性腹膜硬化症、腹膜透析、 tamoxifen 、 tncapsulating peritoneal sclerosis、peritoneal dialysis

壹、前言

一、包囊性腹膜硬化症病理機轉

EPS 是在長期接受腹膜透析的病人，罕見的但死亡率很高的疾病，是腹膜呈現發炎及纖維化，最後腹膜變厚、鈣化而包覆腸道，引起腸道部分或完全阻塞，發生率會隨著接受腹膜透析時間增加而增加，一般來說發生率為0.7%-3.7%^1,2，可能發生的症狀，例如噁心、嘔吐、腹脹、消化不良、腹痛、便秘、腸蠕動降低及腹部硬塊等。目前造成 EPS 的真正致病機轉，尚未十分清楚，推測為腹膜細胞在長期尿毒素、葡萄糖、酸性 PH 值及葡萄糖代謝產物 (glucose degradation products) 的刺激下產生變化，而後病人在某些發炎反應如腹膜感染或其他刺激因素的作用之下，使蛋白纖維滲出物不易分解，造成腹膜的逐漸纖維化而變厚、腸道變厚、腹膜沾黏增生，最終導致包囊性腹膜硬化²。

二、診斷與治療

診斷 EPS 是以非侵入性的檢查為主，如腹部 X 光、腸道鋇劑檢查、電腦斷層攝影、超音波以及核磁造影檢查。但目前在治療 EPS 仍具討論空間，大部分的案例是停止腹膜透析，改為血液透析，即便在停止腹膜透析後仍可能惡化疾病，營養方面使用全靜脈營養補充 (total parenteral nutrition，TPN)。治療部分則使用免疫抑制劑藥物、抗纖維化藥物或進行手術，而這些治療方式在過去經驗裡可能單獨使用或是合併多種治療方式 ^2-5 。藥物包括 tamoxifen、glucocorticoids、azathioprine、 mycophenolate mofetil、rosiglitazone 等藥物過去皆有成功治療的經驗⁶。目前臨床上， 以 glucocorticoids 和 tamoxifen 研究較多，成效也較顯著，因此大多數治療為使用短期的 glucocorticoids 及 tamoxifen，作為藥物的選擇，但少有一致性的使用劑量及使用時間相關之報告。因此藉由文獻回顧及討論，來探討 tamoxifen 用於治療腹膜透析相關 EPS。

三、Tamoxifen 作用機轉

Tamoxifen 為一以 triphenylethylene 為 基礎之非類固醇藥物，在不同組織呈現複雜範圍的雌激素拮抗劑及雌激素協同劑的藥理作用。目前 FDA 核准之適應症為轉移性乳癌之治療及乳癌手術後之輔助療法，非 FDA 核准適應症也適用在其他癌症的治療，以及一些組織纖維化的疾病，像是腹膜纖維化 (retroperitoneal fibrosis)。然而 tamoxifen 治療 EPS 纖維化疾病的機轉仍不清楚，目前所知，在動物試驗及人類腹膜間皮細胞 (human peritoneal mesothelial cells， HPMC) 之體外試驗顯示，Tamoxifen 藉由抑制及調控轉化生長因子-β (transforming growth factors-β，TGF-β) 來拮抗上皮細胞間質轉分化 (Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation)，維持纖維蛋白溶解活性，降低間皮細胞遷移能力，最終減少纖維化及腹膜中血管生成⁷。

貳、方法

本篇文獻回顧之電子資料庫包括 Pubmed、Cochrane library 及手動搜尋，皆搜尋至2017年1月前，關於 tamoxifen 治療腹膜透析相關 EPS 之文獻。搜尋條件限制英文、人類、評論性文章、研究報告，排除案例報告、書信等型式文章及無電子或紙本全文之文獻。進一步評讀，評讀結果若與研究主題無關聯性則不予採用。

本文之目的為探討 tamoxifen 用於腹膜透析相關 E PS 之治療經驗及成效，因此文獻搜尋時採用之關鍵字 t amoxifen 、 encapsulating peritoneal sclerosis、EPS 間進行交集，關鍵字設定過程也利用 MeSH term 搜尋確保無遺漏。經兩位作者交叉比對不同資料庫之篩選結果，移除重複文章後共有77 篇文獻。之後進行評讀篩選，排除標題及摘要及內文與研究無相關之文獻後，符合條件有7篇，分別為評論性文獻3篇、研究性文獻 4篇 (圖一)。

 

圖一 搜尋文章之流程

參、結果

一、評論性文獻

納入本研究之文獻，包含3篇評論性文章^8-10，三篇皆提到使用 tamoxifen 對於 EPS 的治療是具有療效的，且在一些案例報告當中結果皆能夠降低死亡率；在 tamoxifen 使用劑量部分，有兩篇文獻提及，分別是每日使用20 mg 至少持續1年⁸，及每日使用 10-40 mg 持續一年⁹。這三篇文獻皆提及， tamoxifen 對於 EPS 治療是有益，但其安全性無法預估，因此需要留意可能發生的副作用，而 tamoxifen 常見的副作用包括潮紅、噁心、嘔吐、疲倦、及極少數子宮內膜癌、靜脈栓塞等¹¹，或者是建議使用低劑量 tamoxifen 來降低不良反應發生的可能性。

二、研究報告

研究報告之文獻，共有 4 篇 ( 表一 ) ^12-15。Sousa-Amorim 此研究之 EPS 及 EPS- prone 兩組 ¹² ，所有病人基本資料及整體存活率並無顯著差異，僅 EPS 組病人接受 PD 的時間較 EPS-prone 組來的久，所以文章建議在發生 EPS 高風險的病人，給予 tamoxifen 至少1年，且密切的追蹤及盡早轉為 HD ，可能可以減少發生進展為 EPS 的機率。然而，此研究的結論也認為使用 tamoxifen 對於 EPS 是可以顯著降低死亡率，但未來仍需有隨機分派的研究來證實。Balasubramaniam 此研究認為無論是使用何種治療策略¹³，長期來看存活率皆超過 50%，然而，此研究並未說明使用 tamoxifen 治療的劑量與療程，無法提供我們劑量與療程之建議資料，但是可以看出以 tamoxifen 治療其存活中位數較沒有專一性治療長 (15 個月 vs. 13個月)，甚至 tamoxifen 併用免疫抑制劑其存活中位數更長，為21個月。Korte 等人於2011年發表之回溯性研究文章中¹⁴， 結果發現使用與未使用 tamoxifen 治療 EPS 相比，使用 tamoxifen 治療者死亡率有顯著的下降 (45.8% vs. 74.4%, p = 0.03)，經多變量 Cox 迴歸進行存活率分析，校正使用時間 (year of diagnosis)、年齡、皮質類固醇的使用、移植、靜脈營養等因子，結果發現在使用 tamoxifen 治療組其存活時間較長 (Hazard ratio，HR 0.39，p = 0.056)。Summers 等人於2005年發表之回溯性研究文章中¹⁵ ，其中4位使用之劑量有詳註為10 mg QD，大部分的案例使用腹膜透析皆超過 4 年，因此對於長期使用連續性可攜帶式腹膜透析 (continuous ambulatory peritoneal dialysis， CAPD) 之病人，建議應在腹膜透析5年以上，進行腹部電腦斷層的密切監測，若有發現腹膜變厚之異狀，能夠及早移除透析導管，以降低 EPS 之發生機率。

表一 研究報告之統整表

 

肆、討論

EPS 常發生在長期使用 PD 的病人，致死率高達69%。然而之前的研究皆為回溯性觀察研究，對於 EPS 的發生率、致病原因及治療方式；尤其在治療方式並未被清楚的描述。在2004年 Kawanishi 等人的前瞻性多中心的研究，發現 PD 的病人在4年期間發生 EPS 的發病率為2.5%，其中三分之二的病人是在停用 PD 後才被確診 EPS，隨著目前診 斷及治療方法的進步，PD 可以持續至少8年才可能具低風險的發生 EPS，然而需要長時間接受 PD 的病人仍需注意發生 EPS 的風險 ²。但在治療 EPS 的方法僅發現使用 TPN、 corticosteroid 及手術等方法，對於 tamoxifen 治療 EPS 仍不清楚。至2011年 Habib 等人的綜論性文章中，才提及目前治療 EPS 最好的治療方法為 corticosteroids 與 tamoxifen，最後此研究認為理想 corticosteroids 劑量及療程，甚至使用 tamoxifen 的好處，仍需未來的研究再證實⁸。

在我們經過一系列文獻搜尋後，綜合以 上7篇文獻，tamoxifen 在使用劑量建議為10- 40 mg/day，使用的時間則是一個月至一年不等，但較多文獻顯示使用一年以上，然而因使用 tamoxifen 時間較長，需留意相關副作用的發生，即便目前文獻皆未提及有案例因長期使用 tamoxifen 而發生嚴重副作用。文獻中之 tamoxifen也經常與其他藥物，如： glucocorticoids、azathioprine、mycophenolate mofetil、rosiglitazone 合併使用；在營養方面則以全靜脈營養補充，並密切監測腹膜狀況，以及早診斷 EPS，及時移除腹膜透析導管，換為血液透析，能降低死亡率。

伍、結論

由於此次搜尋文章，僅為評論性及研究性文章，研究性文章都為回溯性研究，所以在藥物治療的選擇與療效之比較仍缺乏大型研究的證實，未來仍須仰仗更嚴謹的隨機分派臨床試驗來研究與證實。