癌症引起之高血鈣在整個病程中發生率約有15-70%，高血鈣的定義是總血清鈣濃度大於10.5 mg/dL。癌症主要透過四種機轉引起高血鈣，最常見癌症的體液型高血鈣症，這是因為腫瘤細胞製造異位性的副甲狀腺賀爾蒙相關蛋白，第二常見的是與腫瘤 骨轉移相關的溶骨性高血鈣，第三種機轉為淋巴癌細胞製造異位性的活性維他命D³， 促使腸道吸收鈣，第四種為腫瘤細胞製造異位性的副甲狀腺賀爾蒙，使得破骨細胞活性增強，成骨細胞活性降低，促進腸道吸收鈣，而腎臟排除的能力降低。抑鈣素、補充生理食鹽水、使用利尿劑、雙磷酸鹽類和類固醇是癌症引起之高血鈣常見的藥物治療，本文將詳細探討這些藥物使用細節。

關鍵字：癌症、高血鈣、藥物治療

壹、前言

鈣對細胞膜的構成以及功能很重要，不僅傳遞神經肌肉活動訊號、調節內分泌、外分泌功能、參與凝血機制、骨骼新陳代謝也參與心肌的電生理反應。骨骼中的鈣佔全身99.5%以上，細胞外液的鈣佔全身0.5%， 且46%與血漿中的蛋白質 (主要是白蛋白) 結合。游離態的鈣才有生理活性，測定游離鈣需要特殊設備，較不普遍，一般實驗室是測定總血鈣，因此白蛋白低下的病人測定血清總血鈣後需校正，以下列表示：

「校正後鈣離子濃度＝總血鈣測定值＋ 0.8*[4 g/dL-白蛋白濃度 (g/dL)]」。游離鈣濃度主要是由副甲狀腺賀爾蒙、磷、維他命D 和抑鈣素 (calcitonin) 調節。估計有15-70%

癌症病人在罹癌後的某些時刻患有高血鈣 ¹，比率高低隨癌別而有所差異，固態腫瘤佔多數 (食道癌、乳癌、肺癌、頭頸癌)，血液類和免疫類惡性疾病約佔15%²。且高血鈣症為腫瘤之代謝急症最常發生的問題，因此本文聚焦在癌症引起高血鈣的藥物治療，探討各種藥品詳細的臨床使用時序性、適合的病人、投予方式和注意事項。

貳、癌症高血鈣

一、定義

血清總血鈣高於10.5 mg/dL (2.62 mmol/ L) 稱為高血鈣³。

二、癌症高血鈣症的成因

主要有四個機轉：（一）區域性骨轉移，造成溶骨性高血鈣，例如多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 和轉移性乳癌 (metastatic breast cancer)，（二）淋巴瘤的惡性淋巴分泌維他命D3 (calcitriol) 促使腸道吸收更多鈣質，（三）許多腫瘤會分泌副甲狀腺相關蛋白 (parathyroid hormone-related protein, PTHrp)，與骨骼上、腎臟組織上的 PTH 受器結合，促進骨吸收 (bone resorption)，抑制造骨細胞 (osteoblasts) 的作用和促進腎小管回收鈣，像是鱗狀上皮細胞癌 (squamous cell carcinoma)、乳癌 (breast cancer)、腎細胞癌 (renal cell cancer)、攝護腺癌 (prostate cancer)、惡性淋巴瘤 (lymphoma)，（四）副甲狀腺瘤直接分泌副甲狀腺素促進骨吸收、抑制造骨細胞和促進腎小管回收鈣⁴。其他還有維他命D轉化生長因子 (transforming growth factor)、介白素 (interleukins)、前列腺素 (prostaglandins)、干擾素 (interferon)、 顆粒球巨噬細胞株刺激因子 (granulocyte- macrophage colony-stimulating factor) 都可能與高血鈣有關。

三、癌症高血鈣的臨床表徵

臨床表徵包括疲倦無力、厭食、焦慮、認知功能下降、腹痛、多尿、口渴、甚至會引起急性胰臟炎，還有心搏過速，在心電圖可見 QT 波間距縮短，ST 段與T波相連¹。

四、癌症高血鈣的鑑別診斷與鑑定

診斷癌症高血鈣需仔細詢問病史，包括惡性腫瘤史、藥物史和高血鈣家族史 (例： 腎結石)、生化檢查、血清鈣、副甲狀腺荷爾蒙 (PTH)、副甲狀腺類蛋白 (PTHrP) 之檢查^4,5。在一般人口的高血鈣症的原因當中，副甲狀腺功能亢進最為常見⁶，兩者之間的鑑別診斷重點在於血清中副甲狀腺濃度，副甲狀腺濃度過高、測不到副甲狀腺類蛋白較可能是原發性副甲狀腺功能過高，或副甲狀腺癌；副甲狀腺濃度正常或偏低、副甲狀腺類蛋白升高，則傾向是癌症高血鈣^4,7。 骨骼受到腫瘤破壞時會引起疼痛、運動功能障礙、局部腫塊甚至骨折，懷疑癌症骨轉移造成溶骨性高血鈣，其診斷除了要觀察家族史、個人醫療紀錄外，可以抽血檢驗鹼性磷酸酶 (ALK-P) 的值，或是骨掃描、X光、電腦斷層、磁振造影、正子造影等影像學檢查，做骨腫瘤組織切片檢查則是最重要的鑑別診斷依據。

五、癌症高血鈣的處理原則

癌症高血鈣症之最佳處置即為治療引起高血鈣的癌症，然而在病人化學治療、標靶治療、放射性治療療程之間，仍必須要有降低高血鈣的藥品，藉以讓病人緩解症狀，且有機會接受下一次的治療。

參、癌症高血鈣症的治療藥品簡介

一、Calcitonin 抑鈣素

最快起降血鈣作用的藥品，1-2小時見效¹，calcitonin 拮抗副甲狀腺賀爾蒙的效果、直接抑制破骨細胞的骨質再吸收作用，抑制腎小管對電解質的再吸收作用，促進腎小管排除鈣、磷、鈉、鉀、鎂。Calcitonin (50 IU/mL/amp)，用於高血鈣危象 (＞ 15 mg/ dL) 之緊急處理：靜脈輸注是最有效處理緊急或嚴重情況的方法，每日每公斤體重需 5-10 IU，以500 mL 的生理食鹽水稀釋，靜脈輸注6小時以上，或一日均分2-4次的慢速靜脈注射⁸，靜脈滴注可能引起潮紅、噁心嘔吐應小心監測。皮下或肌肉注射適用於慢性高血鈣症之處理，每日每公斤5-10 IU，皮下或肌肉注射，單次或分二次給藥，需依病人臨床與生化反應調整治療。若注射量超過 2 mL 適用肌肉注射，並在不同部位施打。常見建議用法為4 units/kg q12h，可增量到8 units/kg q6-12h，然而降血鈣的作用24-48小時之後開始逐漸減弱，腎功能不好不需調整劑量⁹。

二、生理食鹽水與利尿劑

補充生理食鹽水是第二快起降血鈣作用的藥品，以每小時200-300 mL 的點滴速度補充，約24小時可見到血鈣降低，通常會將 10-20 mEq 的鉀離子稀釋於1公升的生理食鹽水中一起補充，避免低血鉀，然而若病人腎功能不全或有鬱血性心衰竭則不應採用大量生理食鹽水降低血鈣。環利尿劑的加入，例如 furosemide 可以促進尿液排除鈣質，避免補充生理食鹽水後體液過多，常用針劑劑量 為40-80 mg q1-q4h，值得注意的是，thiazide 類的利尿劑反而可能會引起高血鈣，不應用於高血鈣的病人¹⁰。

三、雙磷酸鹽類

這一類是降血鈣第三快的藥品，雙磷酸鹽類抑制破骨細胞和破骨細胞前驅物 (由骨髓中造血幹細胞所產生)，雙磷酸鹽類可降低骨更換率 (bone turnover)。Zoledronic acid 是作用稍快的藥品，約 1-2 天見效， pamidronate 則至少需2天，雙磷酸鹽類的降血鈣效果在給藥後4-7天最為顯著⁴。若有必要再給第二劑，應至少間隔七天。由於癌症病人可能併用 bevacizumab，可能增加上下顎骨壞死風險，需格外注意下顎骨壞死症狀：口腔疼痛、腫脹、下唇麻木感化膿、牙齒鬆動、顎骨壞死暴露等。常用的雙磷酸鹽類比較 (表一)。

 

表一 常見的雙磷酸鹽類比較

四、類固醇

Prednisone 每天口服40-60 mg，連續十天，可以藉由抑制1α-hydroxylase 和活化 24-hydroxylase，促進維生素D之水解代謝，腸胃吸收鈣減少，而降低血鈣，此外，類固醇可以預防 salmon calcitonin 的作用漸減性，降低血鈣，約需3-5天的時間^1,4。

四大類藥品選用的策略是採用降血鈣最快的 calcitonin 或生理食鹽水，但考慮病人若腎功能不全或有鬱血性心衰竭則不應採用大量生理食鹽水降低血鈣，由於 calcitonin 有作用漸減性，所以同時也會給予雙磷酸鹽類做搭配，其降血鈣效果在給藥後4-7天最為顯著，必要時可以7 天後可持續再給下一劑。類固醇若長期容易產生副作用，一般比較適合用於淋巴瘤引起的 1,25-dihydroxyvitamin D 過多引起的高血鈣，這些藥品作用的速度、禁忌症、副作用、機轉都是應該考慮的因素。

肆、討論

一、若血液透析病人已藉由低鈣或無鈣透析液與飲食試圖控制，卻仍然高血鈣，欲使用抑鈣素 calcitonin，因為病人須限水， 該如何給予？

因病人需限水，以皮下或肌肉注射給予 4 IU/kg*50 kg = 200 IU = 4 mL，由於注射量超過2 mL，不適用皮下注射，改用肌肉注射，肌肉注射給藥時也應分兩次注射，一次注射2 amp。

二、 Calcitonin 即便不斷給藥還是作用漸減的原因？

因為受器減少 (receptor downregula- tion)，長期治療時少數病人對抑鈣激素可能產生抗體⁸，來自鮭魚或豬的抑鈣素都具有微弱的抗原性 (weakly antigenic)，有些病人在治療過程中可能出現具有中和力的抗體 ^11,12。

三、 腎功能不全或血液透析病人可以使用雙磷酸鹽類嗎？

（一）Zoledronic acid 仿單中建議各種惡性腫瘤嚴重腎功能不全之高血鈣病人，使用 Zoledronic acid 治療時，須衡量其治療的利弊得失¹³，因為在臨床試驗中，排除了血清肌酸酐濃度 ＞ 4.5 mg/dL 的病人，所以缺乏安全性報告。（二）肌酐酸清除率 Clcr＜ 30 mL/min 者，pamidronate 仿單不建議用於骨轉移，若是骨轉移以外的適應症，則應衡量臨床利弊。在患有多發性骨髓瘤和併腎衰竭的病人曾有使用的病例報告，可輸注較長時間，例如4-6小時以上¹¹。

四、 高血磷用碳酸鈣或醋酸鈣處理，為何高血鈣不用補磷的方式處理？

長期高血鈣將會增加血管鈣化和心血管疾病的危險率，例如心肺衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心律不整，若是因為維他命D相關路徑引起的高血鈣，由於腸胃道也會一併吸收磷，所以通常也會高血磷，此時補充磷則不適當，一旦鈣磷乘積值大於70時，發生軟 組織鈣化的機率會大幅提高，最好鈣磷乘積保持小於55，藉以降低軟組織鈣化機率¹⁴。

五、若高血鈣還是持續怎麼辦？

Denosumab (Xgeva 120 mg/1.7 mL/vial) 用於對雙磷酸鹽類產生抗性的癌症相關高血鈣，每四週皮下注射120 mg，第一個月的第 8天和第15天需分別皮下注射120 mg⁹。

六、癌症病人早期高血鈣的處理原則

癌症引起的高血鈣常常是餘命僅剩數週的表現⁵，處理原則如前文所述，高血鈣之處 置不影響化學治療，除非病人日常體能狀態 (performance status, PS) 太差，達到2分，則不適合化療。癌症屬於早期且又發生高血鈣者，常見於副甲狀腺癌患者，治療的方式則是手術。一般認為在首次開刀時若能將病灶完完全全切除，會是最有效的治療方式¹⁵。

伍、結論

癌症高血鈣常用的方式包括補充生理食鹽水、利尿劑，calcitonin (合成之鮭魚抑鈣 激素) 是用於短期控制高血鈣，雙磷酸鹽類用於長期高血鈣控制，血液透析病人使用雙磷酸鹽類需注意衡量臨床利弊，必要時降低劑量、延長輸注時間。癌症病人使用雙磷酸鹽類併用血管生長因子抑制劑需格外注意觀察上下顎骨壞死症狀。