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Vol. 34 No.2
Jun. 30 2018
中華民國一○七年六月三十日出版

白斑治療新展望


美迦藥局藥師 郭廷濠
臺北醫學大學附設醫院皮膚科醫師 張華景

摘要

白斑是自體免疫疾病,由於毒殺型T細胞攻擊黑色素細胞,造成黑色素細胞大量死亡而形成脫色作用產生白色斑塊,以往的治療 (類固醇、局部鈣調磷酸酶抑制劑、光照療法等),已發展至瓶頸。現今,隨著白斑的病生理機轉逐漸明瞭,主要訊息路徑 IFN-γ- CXCL10提供了許多藥物研發的新標的,亦使 JAK 抑制劑的運用更為廣泛,讓白斑的治療上有更突破性的發展。

關鍵字: 白斑、脫色作用、CD8毒殺型T細胞、IFN-γ- CXCL10、JAK 抑制劑

壹、前言

俗話說:「一白遮三醜」,但不均勻的白可能造成反效果。白斑 (vitiligo),或稱白癜風,過去被認為是美容相關疾病,但實為一種自體免疫疾病,其特點是皮膚及毛囊的黑色素細胞遭受到細胞毒殺型T細胞 (cytotoxic T cells) 的攻擊,因黑色素細胞大量死亡而形成脫色作用 (depigmentation),造成不規則性的白色斑塊,而這些斑塊經常會隨著時間而增加數量或大小1

白斑的盛行率約0.5%至2%,與性別、種族因素無明顯關聯性,但臨床上,女性可能因為外觀因素,求診率較男性為高2。近70%至80%的患者在30歲前出現白斑,有一定比例的患者,甚至在10歲前發病2,3

隨著白斑的病生理機轉逐漸明瞭,其中主要的訊息傳遞路徑 IFN-γ- CXCL10不僅提供了藥物研發的新標的,亦使部分已運用在其他疾病治療的藥物,如:JAK 抑制劑能夠運用於白斑的治療2

貳、白斑的臨床表現與型態

白斑顧名思義為無症狀性,邊界明顯但形狀不一的白色斑塊,直徑從數公厘至數公分不等,內部的毛髮亦會呈現白色,病兆可能會隨時間逐漸擴大2。嚴重曬傷、懷孕、皮膚創傷、發炎、維生素缺乏與極大的心理壓力等因素,可能與白斑誘發相關,患者的創傷部位可能進一步形成寇勃納現象 (Koebner phenomenon),寇勃納現象被認為是重要的白斑初始誘發因素,臨床上常發生於長期磨擦之區域 (如:腰部) 或創傷處,該部位會產生脫色作用2,4,5。寇勃納現象可以解釋不同年齡與性別的病灶分布,孩童多好發於下肢部位,而成人多發生在上肢處,男性則多好發於鬍鬢區域,可能因為刮鬍子等因素而造成傷害5

白斑有許多不同的型態,主要分為非分節型及分節型白斑,也可依侵犯範圍分為局部性 (localized)、廣泛性 (generalized) 及全身性 (universal)4,在治療上除了及早開始外,辨認白斑的型態而給予適當治療更是十分重要的2,因此,有必要將白斑的型態與其臨床表現作進一步討論:

一、 非分節型白斑 (non-segmental vitiligo)

非分節型白斑十分常見,約占白斑病人的85%至90%,其特色為身體中線雙側的皮膚均會受到影響5

非分節型白斑可再細分為:(一)尋常性白斑 (vitiligo vulgaris):散佈型的白斑,分布在身體各處,是最常見的廣泛性白斑類型4。(二)局部白斑 (focal vitiligo):局部白斑多為小且獨立的單一或少數脫色斑塊 (約10-15 cm2),疾病進展通常要超過兩年的時間2。(三)黏膜白斑 (mucosal vitiligo):黏膜白斑為局限於口腔或生殖器黏膜區的單一區塊白斑2。(四)肢端顏面白斑 (acrofacial vitiligo):分布侷限在頭部及四肢2。若出現於四肢末端部位 (手、腳趾) 以及口部周邊區域則可另稱為 lip-tip vitiligo,其常見於南亞地區,此種白斑對於治療具抗性2。(五)全身性白斑 (vitiligo universalis):皮膚全面或近全面的發生脫色作用,體表面積8成以上都會受到影響,是最為嚴重的廣泛性白斑類型2,4

二、分節型白斑 (segmental vitiligo)

相較於非分節型白斑,分節型白斑較罕見,約占10%,其特點為單側性的皮膚脫色,可能以線狀或區塊狀分布的模式呈現,但通常不依皮節 (dermatome) 進行分布2,5

分節型白斑常影響臉部,且其形成白色毛髮 (leukotrichia) 的進程非常快速 (約6個月至2年),分節型白斑通常不需治療即可穩定2。分節型白斑發生的機會少於其他的白斑型式,且特徵就是上述的早期出現白色毛髮2。多數患者年紀較輕,在兒童的發生率高於成人4

分節型白斑的治療效果較差,可能是因為大量缺少黑色素細胞而無法形成再色素作用 (repigmentation) 所致2

三、混合型白斑 (mixed vitiligo)

少數患者可能為混合型白斑,其同時具有非分節型與分節型白斑5。少數案例可能先患有分節型白斑,接著由分節型白斑為中心區域外展形成其他白斑病變,混合型白斑的分節型白斑區域對於紫外光的治療效果差,但其他白斑區域卻有不錯的效果2

四、進展性白斑特徵

(一)三色病灶 (trichrome lesions):三色病灶或稱三色白斑,顧名思義會呈現三種顏色於病灶皮膚區,分別為脫色之皮膚、正常皮膚與半脫色的皮膚,此病灶表現與活性、快速進展之白斑相關2,4。(二)彩屑樣脫色 (confetti-like depigmentation):彩屑樣脫色可以做為快速進展性白斑的指標,其特點為多脫色斑塊 (直徑約1-5 mm) 簇擁群聚,經常出現於現有病灶的邊界2。(三)發炎病灶 (inflammatory lesions):發炎白斑為一少見之臨床型態,其特徵為在病灶區有紅斑、鱗屑與搔癢等,特別是位於病灶邊界區域,該型態之病灶可能經過短暫發炎階段後,導致快速進展之脫色作用2

參、白斑的病生理學及致病機轉

白斑是一多因素與多基因模式遺傳共同造成的疾病,因其病生理學十分複雜,至今仍無法完全確定其主要之致病機轉,目前最被接受的理論為基因因素與非基因因素交互影響著黑色素細胞的功能與存活,最終導致自體免疫摧毀黑色素細胞4,以下就基因、免疫反應及環境因素作探討。

一、基因

白斑是以多基因模式遺傳的疾病,至少有50個基因與白斑相關,但僅有少數的基因與白斑的關係明確,分別是非人類白血球抗原 (non-HLA) 相關基因的 DDR1、XBP1、NLRP1、PTPN22與 COMT,以及人類白血球抗原相關的 HLA-A2, HLA-DR4與 HLA-DR73

特別是位於的22對染色體短臂第12區的 XBP1基因3,為形成未摺疊蛋白質反應 (unfolded protein response;UPR) 造成細胞壓力 (cellular stress) 的關鍵基因,其在白斑中扮演了一定的角色2

二、免疫反應

黑色素細胞成為自體免疫的目標為白斑的主要致病機轉2。以下就非分節型白斑與分節型白斑分述:

(一)非分節型白斑

白斑患者的黑色素細胞中會過度活化未摺疊蛋白質反應與產生過量活性含氧物 (reactive oxygen species;ROS),造成黑色素細胞的細胞壓力,當黑色素細胞受到細胞壓力影響,會釋出發炎訊息活化先天免疫反應,使皮膚中的先天免疫細胞 (自然殺手細胞與發炎型樹突狀細胞) 異常的活化,開啟了白斑的進程2。抗原呈現細胞會由皮膚移行至淋巴結並呈現黑色素細胞抗原 (melanocyte antigens) 給T細胞,以活化T細胞,此階段完成了細胞壓力與免疫細胞的連結2

白斑患者皮膚中的黑色素細胞瓦解必須要有足夠的 CD8毒殺型T細胞,以形成表皮的 CD8毒殺型T細胞浸潤,不同程度的細胞浸潤,會造成皮膚不同的嚴重度2。因此,在白斑患者的血液及皮膚中會有對黑色素細胞專一的自體反應 CD8毒殺型T細胞 (autoreactive melanocyte-specific, cytotoxic CD8+ T cells) 上升的現象2

在病灶皮膚中,最主要的細胞激素傳遞路徑為 IFN-γ 與其所誘導之基因群,IFN-γ 可趨化對黑色素細胞專一的自體反應 CD8毒殺型T細胞至皮膚,因此,在患者血液及病灶皮膚中的自體反應 CD8毒殺型T細胞會表現由 IFN-γ 所誘導之趨化因子 CXCL10及其受體 CXCR3,此關鍵現象能導致更多T細胞被趨化至病灶2,6。當 IFN-γ 結合到皮膚角質細胞上的 IFN-γ 受體後會藉由 JAK1/2(janus kinase 1/2) 使下游的 STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) 磷酸化,形成一 JAK-STAT 訊息傳遞路徑,促使趨化因子 CXCL10的合成及釋出,CXCL10可以吸引更多 CD8毒殺型T細胞,且 CXCL10亦與 CD8毒殺型T細胞上的受體 CXCR3結合,促進對黑色素細胞的毒殺作用,同時釋出更多的 IFN-γ 加強 IFN-γ- CXCL10訊息路徑 (圖一)2,6

 

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圖一 白斑免疫反應機轉圖 (繪圖:郭廷濠)

 

IFN-γ 結合皮膚角質細胞上之 IFN-γ R 後,藉由 JAK-STAT 訊息傳遞路徑,促使合成及釋出 CXCL10,CXCL10可吸引更多 CD8毒殺型T細胞至病灶,且 CXCL10會與 CD8毒殺型T細胞上的 CXCR3結合,造成黑色素細胞的瓦解及釋出更多的 IFN-γ,形成一正回饋路徑。

(二)分節型白斑

在分節型白斑病人的檢體中有發炎浸潤的現象及可以分離出特定的毒殺型T細胞,顯示出免疫反應在分節型白斑也扮演了一定的角色5,另外,某些案例報告也指出分節型白斑有黑色素細胞專一T細胞浸潤的現象2

分節型白斑具有與非分節型白斑相異的致病機轉,雖然各種機轉百家爭鳴,但目前以體細胞鑲嵌現象 (somatic mosaicism) 最被接受5,即於胚胎發育時期發生了黑色素細胞突變,胚胎黑色素細胞的單點突變會傳遞給子細胞,各個子細胞於表皮分化為具功能性的黑色素細胞,並形成不正常黑色素細胞於皮節單側性分布,當細胞壓力產生時,便會造成單側性白斑2

三、環境

某些特定物質,如:氫醌單苄醚 (monobenzyl ether of hydroquinoneMBEH),會造成細胞壓力,也會影響黑色素細胞,在1939年時已被確立環境因素會導致白斑的發生,當時多數的工人穿戴有 MBEH 成分的手套,MBEH 對於脫色作用的效果顯著,致使許多工人穿戴部位都患有白斑2

2013年日本佳麗寶回收具有杜鵑醇 (rhododendrol;4-HPB) 成分的美白產品,因該產品導致部分消費者出現白斑,探討這些造成白斑的化學物,可發現其共同特色為具有酚,被認為結構類似酪胺酸 (tyrosine),而干擾了黑色素合成 (圖二),對黑色素細胞產生壓力,而釋出更多發炎物質導致免疫細胞攻擊黑色素細胞2

 

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圖二 酪胺酸及可能導致白斑之類似結構化學物質比較圖 (繪圖:郭廷濠)

 

然而值得一提的是,僅部分暴露於此類化學物質的患者易產生脫色作用,並非所有暴露者都會罹病,在日本的杜鵑醇接觸者僅影響約2%的使用者,這顯示接觸這類物質僅對於有相關基因易感受的患者,具有誘發疾病之作用2

肆、白斑的治療

一、類固醇 (corticosteroids)

(一)局部性類固醇

目前局部性類固醇仍是治療白斑的第一線藥物5。其使用上須考慮病變部位及年齡等因素,身體部位的白斑,可使用超強效 (ultrapotent) 或強效的類固醇,而臉部、頸部、對磨部位 (intertriginous areas) 及兒童白斑較適合以中效 (midpotency) 局部類固醇或局部鈣調磷酸酶抑制劑來治療7

類固醇的使用以每日1次或每日2次,週期性休息式 (days off) 塗抹,如:隔週塗抹或是連續5日塗抹後休息2日,被認為可以用來降低類固醇的副作用7

(二)口服低脈衝式 (minipulse) 類固醇

口服低脈衝式類固醇亦可用於改善快速進展性 (progressive) 白斑,建議以低劑量連續2日類固醇 (betamethasone 或 dexamethasone) 持續治療3至6個月,且口服低脈衝式類固醇亦可併用其他治療,如光照療法等7。但長期使用上仍受限於其副作用6

二、 局部鈣調磷酸酶抑制劑 (topical calcineurin inhibitor;TCI)

TCI (tacrolimus 或 pimecrolimus) 是藉由抑制 calcineurin 來影響T細胞的活化及成熟,TCI 也抑制了 TNF-α 等細胞激素 (cytokine) 的產生5,8

歐洲皮膚病論壇 (European Dermatology Forum) 治療指引中,成人及兒童白斑患者,以每日兩次 TCI 塗抹為局部性類固醇的替代藥物,特別為頭頸部8。建議先使用 TCI 6個月為起始治療,如有成效則可延長至12個月以上,常見的副作用為使用部位的灼熱、搔癢或泛紅8

如果與局部性類固醇作合併使用,則建議使用於休息日以降低合併使用產生的副作用7

三、光照療法 (phototherapy)

(一)PUVA

口服或局部給予補骨脂素 (psoralen) 加上波長在320-340 nm 的紫外線A光 (UVA) 照射,簡稱 PUVA,PUVA 是第一個用於白斑的光照療法,但其可能會增加皮膚癌的風險,及被認為治療效果不如窄波紫外線B光 (narrowband ultraviolet B light therapy;NB-UVB),故目前已被 NB-UVB 取代而少被使用7,8

(二)NB-UVB

波長在311 nm 的 NB-UVB 除了具抑制免疫的效果外,也可誘導黑色素細胞分化 (differentiation) 及黑色素的製造,由於其治療效果及安全性優於 PUVA,NB-UVB 被用於廣泛性 (extensive) 白斑與進展性白斑的第一線治療,甚至可以用於兒童、孕婦及哺乳患者7,8

NB-UVB 的治療成效在40%至100%之間,效果隨著斑白部位不同而異,起始治療以小劑量 (如:200 mJ) 每周2至3次,並以10%至20%調整劑量的增加,如持續使用半年後仍無成效,則須考慮終止療程7

NB-UVB 的最大劑量並無一定的標準,其最大劑量隨著 Fitzpatrick skin type 的皮膚顏色與光敏感度而異,故通常建議增加劑量至出現泛紅 (erythema) 或皮膚灼傷、光敏、脫皮或增厚等副作用出現7

(三) 標靶 UVB 光照療法 (targeted UVB phototherapy)

標靶 UVB 光照療法是以308 nm 波長的紫外線光源輸出至局部特定治療範圍8,可以減少皮膚變黑的風險,當白斑面積小於10%體表面積時可考慮使用準分子雷射 (excimer lasers) 與準分子燈 (excimer lamps) 照射的標靶 UVB 光照療法7。另外,在分節型白斑的治療中,及早使用準分子雷射可有最佳的治療效果7

四、JAK 抑制劑

JAK-STAT 路徑是諸多細胞激素 (如:介白素、干擾素等) 及分子傳遞物質傳遞訊息至細胞核的重要路徑,其中,JAK 激酶可分為四種,分別是 JAK1、JAK2、JAK3及 tyrosine kinase 2 (Tyk2),這些 JAK 激酶所執行的訊息傳遞在免疫反應及血球生成的功能上,有著舉足輕重的地位,也因此許多自體免疫疾病的病生理機轉即是來自於誘發 JAK-STAT 路徑的相關分子9

如同前述,白斑的主要病生理機轉 IFN-γ 的訊息傳遞路徑中2,便是需藉由 JAK-STAT 訊息傳遞路徑的協助,因此調控 JAK-STAT 路徑被視為治療白斑之較佳標的6

美國食品藥品管理局目前已核准兩種第一代之 JAK 相關抑制劑用於治療人類疾病,分別是用於類風濕性關節炎的 JAK1及 JAK3抑制劑 tofacitinib 與骨髓纖維化 (myelofibrosis) 的 JAK1及 JAK2抑制劑 ruxolitinib,亦因為此兩藥物能藉由干擾 JAK-STAT 路徑來達到臨床治療的效果,因此,被認為可以用於白斑的治療9。目前,上述兩種 JAK 抑制劑已被用於白斑的治療研究,治療結果皆顯示出初步成效,例如 tofacitinib 在白斑病人的治療中,以口服起始劑量5 mg 兩天一次治療三周後,改為5 mg 每日給予,五個月後白斑部位能達到良好的再色素作用10。Ruxolitinib 以口服20 mg 一天兩次治療20周後,患者白斑部位有大量再色素作用的現象11。美中不足的是,這些成功案例仍需未來的大型研究來證實9

五、其他治療新標的

深究白斑的主要病生理機轉 IFN-γ- CXCL10訊息傳遞路徑,仍可以發現許多標的可以用於發展白斑治療的新藥物2

首先,可以藉由干擾細胞激素 IFN-γ 來阻斷訊息路徑的上游,或抑制細胞激素受體 IFN-γ 受體來影響細胞激素的結合也是方法之一,例如:抗 IFN-γ 之抗體藥物 fontolizumab、NI-0501與 AMG 8112,6

在 JAK-STAT 訊息路徑的干擾上,可以影響 IFN-γ 的傳遞路徑,用於治療白斑,目前有前述的 JAK 抑制劑 tofacitinib 與 ruxolitinib 已使用在部分白斑病人的治療研究上10,11

趨化因子 CXCL10與其受體 CXCR3也是目標標的之一,用於阻斷訊息路徑的下游,以達到治療成效,目前已有相關藥物用於其他自體免疫疾病之第二期臨床試驗,如抗 CXCL10的單株抗體 (BMS-936557及 NI-0801) 及抑制 CXCR3的小分子藥物 (AMG 487),倘若上述兩標的藥物成功上市,未來亦可能用於白斑症的治療 (圖三)6

 

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圖三 白斑治療之新標的 (繪圖:郭廷濠)

 

藉由干擾 IFN-γ 或 CXCL10及其受體的結合與下游訊息傳遞路徑 (如 JAK-STAT) 為治療白斑之可能之新治療標的。

伍、結語

白斑患者隨著白斑型態與好發部位的不同,而承受著不同的心理壓力,不僅影響生理美觀,更可能影響患者的身心狀況與人際關係。

目前白斑的治療不外乎是使用類固醇、局部鈣調磷酸酶抑制劑、光照療法等治療,但面臨著成效不彰的困境,使白斑治療發展已至瓶頸,因此,極需在藥物治療上有所進步,新發展之藥物以 JAK 抑制劑為主,其優點在於許多臨床研究中已顯示出療效及安全性,且患者可藉口服此藥物來治療白斑,其他藥物則尚在臨床試驗中,倘若試驗成功,則可為白斑患者帶來治療的新展望。

 

 

Potential Targets for Vitiligo Treatment

Ting-Hao Kuo1, Hua-Ching Chang2
Meiga Pharmacy1
Department of Dermatology, Taipei Medical University Hospital2

Abstract

Vitiligo is an autoimmune-related disease of the skin. Constant destruction of melanocytes by CD8+ T lymphocytes leads to depigmentation characterized by presence of white patches on the skin. Current existing therapies including corticosteroids, calcineurin inhibitors, and phototherapy are moderately efficient for vitiligo. To date, there is more understanding about the pathophysiology of vitiligo, and emerging novel therapeutic targets related to IFN-γ- CXCL10 pathway such as JAK inhibitor provide new hope for vitiligo treatment in the future.

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