顯微性多血管炎 (microscopic polyangiitis，MPA) 屬自體免疫疾病，與抗嗜中性白血球細胞質抗體 (antineutrophil cytoplasm antibodys, ANCAs) 相關，主要影響小型血管壞死，臨床症狀常見肺臟微血管出血與腎小球腎炎。目前主要治療 MPA 的組合藥物為免疫抑制劑併用類固醇，在 methotrexate、azathioprine、cyclophosphamide、rituximab 四種免疫抑制劑中，輕度顯微性多血管炎首選 methotrexate，若無法耐受副作用可選擇 azathioprine，中重度症狀首選 cyclophosphamide，若無法耐受副作用、有禁忌症、治療無效或達終身暴露劑量可選擇 rituximab；脈衝式 cyclophosphamide 治療療效與傳統式每日低劑量無異。臨床上，可補充足夠水分或選擇 mesna 預防 cyclophosphamide 所引起的出血性膀胱炎不良反應，對於長期透析患者使用 cyclophosphamide，由於其代謝物 acrolein 無法透過腎臟排除，可依臨床表徵評估是否使用 msena 預防出血性膀胱炎。

關鍵字：顯微性多血管炎 (microscopic polyangiitis)、cycolphosphamide、mesna、長期透析

壹、前言

顯微性多血管炎 (MPA) 是一種自體免疫疾病，主要影響中小型血管的壞死，與 ANCAs 相關¹。年發病率5.9/1,000,000²，男性發病率較女性高，好發於60-70歲，病情進展迅速，但若早期治療，約九成病人症狀可獲緩解，約七成五的病人可完全治癒，因此臨床上早期發現相當重要³。

貳、顯微性多血管炎介紹

ㄧ、病因

多數 MPA 病人體內會出現大量 ANCAs，ANCAs 會與嗜中性球表面胞漿蛋白 (cytoplasmic protein，又分為 proteinase ³ [PR3] 與 myeloperoxidase [MPO] 兩種) 及抗體恆定區接受器 (Fc receptor) 結合，誘導嗜中性球表面細胞黏附分子 (adhesion molecule) 改變而黏附到血管壁上，還會破壞嗜中性球，釋出活性氧化物質、蛋白水解酶與補體活化蛋白等傷害血管壁，同時釋放更多前發炎性細胞激素 (proinflammatory cytokine) 召集發炎細胞，形成慢性發炎¹。

可能誘發 cytoplasmic protein 出現的相關因素包括環境刺激因子、感染或是藥物 (如：hydralazine、levamisole、cocaine、allopurinol、propylthiouracil) 等³。

ANCA 相關血管炎 (antineutrophil cytoplasmicantibody-associated vasculitis, AAV) 分為 MPA、granulomatosis with polyangiitis (GPA) 與 eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) 三種，病情表現均相似，較顯著的差異在於有無肉芽腫 (granuloma)、呼吸道症狀與 cytoplasmic protein 類型的不同；MPO 與 PR3可做為不同血管炎判斷依據，若檢測出病人體內 perinuclear-ANCA (p-ANCA) 呈陽性，表示病人 cytoplasmic protein 類型為 MPO-ANCA，可推斷為 MPA 或 EGPA；若檢測出病人體內 cytoplasmic-ANCA (c-ANCA) 呈陽性，表示病人 cytoplasmic protein 類型為 PR3-ANCA，推斷可能為 GPA。其他病徵差異上，MPA 無 granuloma；GPA 在上下呼吸道有 granuloma；EGPA 則是有上呼吸道疾病、氣喘及 granuloma (表一)^3,4。

 

表一 血管炎的比較^3,4

 

二、症狀

因血管受到傷害，纖維蛋白活化試圖修復血管壁，但在自體免疫持續的破壞下，壞死的血管處容易出現血栓，也造成各器官血液灌流不足，因此 AAV 的病徵表現廣泛分布於全身各器官，如上下呼吸道症狀、肺微血管出血、咳血、微血尿、蛋白尿、皮膚皮疹、紫癥等，其中以肺臟微血管出血與腎臟微血尿情形較常出現^1,3。

三、診斷與分期

診斷上先執行血液定性檢驗，確認是否存有 ANCAs，再進行螢光染色或酵素免疫分析 (ELISAs)，分別檢驗 c-ANCA 及p-ANCA 數量。若 c-ANCA > 3.0 IU/mL 或p-ANCA > 5.0 IU/mL 則為陽性，表示可能患有 AAV。疾病的嚴重程度分期，可由 Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) 來做評估，其根據與血管炎的關聯性大小分為主要與次要項目，總分從零到十分，越高代表病況越嚴重，亦可用來定義疾病緩解與復發程度⁵。

參、案例介紹

個案為72歲男性，身高159公分，體重51.6公斤。不抽菸、不飲酒；無藥物過敏，過去病史有末期腎病變 (長期透析，每周三次)、慢性腎小球腎炎伴隨蛋白尿和持續性微血尿、慢性貧血、心肌肥大、胃腸出血。因連續多日發燒與胸口緊，且105/08/06出現咳血，因此在8/07送至雲林某區域教學醫院急診室，體溫36.4℃、脈搏每分鐘79下、呼吸次數每分鐘27次，血壓140/86毫米汞柱，肌酸酐清除率9.2 mL/min/1.73 m²，血紅素6.2 g/dL，血小板98K/μL，血液凝固檢驗時間 (PTINR) 1.07；懷疑肺微血管出血造成咳血、雙側肺炎導致呼吸衰竭，使用抗生素 Tazocin 及 Avelox 治療仍無法控制，而咳血情形除了給予 inhalation Transamine 仍無法改善，凝血相關檢驗數值無異常現象，8/12免疫檢驗發現 p-ANCA 呈陽性反應 (> 134 IU/mL)，經醫師評估後懷疑是 MPA，於8/11給予 methylprednisolone (20 mg IV Q8H) 及8/17給予 cyclophosphamide 200 mg IF 2W (CYC) 治療，病人仍因敗血症於105/08/25離世。住院期間相關監測數值與用藥歷程 (表二~表三)。

 

 

肆、治療

MPA 治療目標包括：緩解病況、避免其他器官損傷、監測藥物毒副作用、進入維持治療避免復發。根據2014 British Society for Rheumatology guideline (BSR guideline) 建議，治療首選藥物為類固醇併用免疫抑制劑，分為初始治療與維持治療兩個階段，初始治療又根據病人有無主動性腎小球腎炎、器官危險或危及生命表現，再細分為輕度或中重度症狀^3,6。

一、初始治療

（一）輕度症狀

無主動性腎小球腎炎 (血清肌酸酐正常、無蛋白尿)、器官危險或危及生命的表現 (肺出血、胃腸出血、心包炎或心肌炎) 發生。藥物治療上建議類固醇併用 Methotrexate (MTX)，常用劑量為每天口服 Prednisone 1 mg/kg 併用每週口服 MTX 25-30 mg，療程持續12個月。若無法耐受 MTX 副作用可改用 Azathioprine (AZA)、Cyclophosphamide (CYC) 或 Rituximab (RTX)代替^3,6。

（二）中重度症狀

病人有器官危險或危及生命的表現。藥物治療建議類固醇併用 CYC，常用劑量為連續三天 Methylprednisolone 1 g 脈衝治療，再改為每天口服 Prednisone 1 mg/kg，併用 CYC 每兩週注射15 mg/kg 或是每天口服1.5~2 mg/kg；根據 BSR guideline 使用 CYC 緩解 MPA 所需時間僅 MTX 的一半，因此相較於輕度症狀 MTX 使用12個月，CYC 只需使用3-6個月即可³。

根據 De Groot K 等人的研究結果顯示，CYC 傳統式每天口服1.5~2 mg/kg 與脈衝式每兩週注射15 mg/kg 在治療上等效⁷，另一篇研究長期追蹤結果也顯示死亡率無顯著差異⁸，但用法用量不同治療後體內藥物累積總量也不同，傳統式累積總量較多、脈衝式較少⁷，可能間接造成後續副作用的差異，在嗜中性球減少與相關感染發生率，傳統式發生比率較高、脈衝式較低⁹，腎毒性無顯著差異⁸，另外復發率部分傳統式發生率卻是低於脈衝式 (表四)⁸。相較下各有優缺，臨床須根據病人情況選擇用藥，並依年齡及肝腎功能調整劑量³。

 

表四 Cyclophosphamide 傳統式與脈衝式劑型比較^7-9

 

另一篇文獻指出 CYC 的終身暴露劑量為25 gm³，可能與增加不孕的發生機率相關； Koyama H 等人針對乳癌患者使用 CYC 研究，不同年齡的族群當暴露總量達5~20 gm，可能增加原發性卵巢功能不全的機率達50%¹⁰。因此計畫懷孕者，建議可選擇冷凍精子或卵子³；或者選以 RTX 治療，劑量根據體表面積計算每週使用375 mg/m²，健保規定用於對 CYC 有禁忌症、無法耐受、使用 CYC 治療無效、計畫懷孕、有尿路上皮惡性腫瘤或是有嚴重感染等³。

二、維持治療

建議類固醇併用 MTX，療程持續24個月以上，劑量與輕度症狀相同。若病人初始治療後仍未獲改善，則建議使用類固醇併用 RTX，避免因續用 CYC 導致暴露劑量過量 (表五) ³。

 

表五 MPA 治療藥物與用法用量³

 

免疫抑制劑的選擇需根據藥物毒副作用、治療效果，有不同的選用時機 (表六)，依據病人情況選擇適合用藥^3,11。當有全身器官危險、嚴重危及生命且對治療反應不佳的患者，可以併用新的療法作為輔助治療。如：靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG)，可中和病態性的自體抗體，作用於免疫細胞 Fc receptor 上，阻斷自體抗體跟免疫細胞結合，抑制發炎物質釋放，對一些傳統治療無效或不適用 CYC 治療者有所幫助。一次療程2 gm/kg，每次療程劑量均分2-5天；健保規定 PLT < 20 K/uL 才可使用³。另可使用抗胸腺細胞球蛋白 (Anti-thymocyte globulin) 移除參與血管炎反應的T細胞，但目前作用機轉尚未明確，常用劑量為每天2.5 mg/kg，並依病人每日淋巴球數量調整劑量¹²。血漿置換術 (plasma exchange) 可選擇 albumin 或新鮮血漿來做置換，若病人正在出血或有出血風險時，建議先選用新鮮血漿來做置換，避免血液中凝血因子因 albumin 置換而減少³。

 

表六 免疫抑制劑比較^3,11

 

三、CYC 出血性膀胱炎副作用的預防

CYC 經肝臟代謝後會產生 acrolein，經腎臟過濾、排除、累積在膀胱，破壞膀胱及尿道的上皮細胞與黏膜，造成出血性膀胱炎¹¹。預防方式有兩種：可給予 mesna 結合 acrolein，避免破壞上皮細胞與黏膜；用法用量為20%的 CYC 劑量，並且在給 CYC 後第2及第6個小時各給一劑；是給藥前後大量補充足夠水分，稀釋膀胱內毒性代謝物的濃度；用法用量為給藥前一天給 normal saline 1L，給藥後連續三天每天給水3L³。

伍、討論

本案例 MPA 病情進展快速且嚴重度高，需接受重症照護，個案的嗜中性球數值87.5-97.9%(標準值：41.2-74.7%)，為避免出現白血球低下免疫力降低發生感染風險，根據 BSR guideline 與健保規定，藥師建議優先選用脈衝式 CYC，根據年齡與肝腎功能調整劑量，並監測全血血球計數、肝腎功能，追蹤是否出現骨髓抑制等副作用。而病人後期出現白血球及血小板低下、最終因敗血症離世，病程發展雖與 CYC 副作用相似，但根據檢驗數據顯示，8/17~8/20使用脈衝式 CYC 治療，在無輸血小板的情況下，白血球與血小板數量有回升，可能與藥物作用有關，而後期白血球與血小板下降原因無法確認，但可能為本身病程發展有關，與 CYC 副作用較無直接關聯，仍有待未來持續探討研究。

另因本案例為長期透析的無尿患者，推斷應可忽略經腎臟過濾累積至膀胱的 acrolein，故評估不需併用 mesna 預防，亦無需補充水分來預防出血性膀胱炎，此部分藥師與醫師建議討論後，不給予藥物預防與治療。以減少用藥品項。

陸、結論

依據 BSR guideline 及相關研究結果建議，MPA 患者的用藥選擇，在輕度症狀優先選擇類固醇合併 MTX 或 AZA，中重度症狀優先選擇類固醇合併 CYC 或 RTX；而傳統式與脈衝式 CYC 文獻證實療效相似，但在不良反應的評估仍需多加考量；長期透析且無尿患者，則不用考慮出血性膀胱的預防療程，減少病人用藥。