糖尿病在近年來治療的重點目標，已由單純地降低血糖及糖化血色素，轉而更強調於降低心血管事件發生的風險及死亡率。最新機轉的藥物 SGLT2抑制劑 empagliflozin 發表上市後研究 EMPA-REG OUTCOMES，結果顯示藥物對於降低心血管事件有相當益處，眾學者對於保護心血管的可能機轉亦紛沓而生。此類藥物雖有相較於傳統降血糖藥物不易低血糖及體重上升等優勢，然而同時亦有生殖泌尿道感染、酮酸中毒、急性腎損傷、骨折及腿部截肢風險之不良事件於上市前後陸續被揭露，臨床使用及台灣健保使用規範上，亦存在部分限制，使用利益與風險的評估在此類藥物上因此更顯重要。

關鍵字： SGLT2抑制劑、EMPA-REG OUTCOMES、diuretic hypothesis、fuel hypothesis、thrifty substrate hypothesis

壹、前言

糖尿病的主因係胰臟β細胞之胰島素分泌不足，或標的細胞對於胰島素的敏感度降低，導致葡萄糖轉化成能量之過程發生異常。由於標的細胞無法有效利用葡萄糖，使葡萄糖在血液中堆積，造成血糖上升，當超過每日腎絲球過濾的閾值 (160-180 mg/dL)，尿液中將出現糖分，是為「尿糖」。而糖尿病為一慢性、全身性之代謝性疾病，除造成肥胖、感染、營養失調諸症，更可造成大小血管之病變。早期認為積極降低血糖及糖化血色素 (HbA1c) 等指標，應能有助於心血管事件的降低；然而根據大型研究 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial)，結果卻顯示嚴格積極地介入血糖的控制 (使 HbA1c < 6%)，卻反而比標準治療組 (HbA1c = 7%-9%) 的死亡率還高了22%(p = 0.04)¹。目前臨床治療目標已不將降低血糖及 HbA1c 等指標視為目的，更進一步著眼於降低其他大小血管事件發生的風險；近期甚至有文獻指出，在糖尿病前期 (prediabetes，血糖值介於正常與糖尿病之間的狀態)，心血管事件風險即已明顯增加²，突顯出降低心血管事件在糖尿病前期治療中的重要性。隨著觀念的進步及藥物的研發，糖尿病的治療在近廿年來已有相當發展與突破，各式機轉的降血糖新藥相繼問世，如 DPP4抑制劑 (dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，如 alogliptin 等)、GLP-類似劑 (glucagon-like peptide 1 analogue，如 liraglutide 等) 及 SGLT2抑制劑 (sodium-glucose co-transporters 2 inhibitor) 等。這些藥品相較於胰島素或磺醯尿素類 (sulfonylurea) 成分製劑，除具有相對不易低血糖及體重上升等優勢外，部分藥品根據研究指出，更具有心血管保護作用^3,4，因此在臨床上已逐漸廣泛應用。SGLT2抑制劑為最新機轉之糖尿病藥品，係藉由抑制密集分布於近端腎小管 (proximal tubule) 主司再吸收 (reabsorption) 葡萄糖的運輸蛋白 SGLT2，避免葡萄糖再吸收至血液中，遂將糖分透過尿液排出體外而達到降血糖之效。目前於全球上市之 SGLT2抑制劑有三，依上市順序分別為：canagliflozin (目前台灣並未上市)、dapagliflozin 及 empagliflozin。

貳、 EMPA-REG OUTCOME 揭露對於心血管事件風險的研究結果

2007於新英格蘭醫學期刊 (the New England Journal of Medicine, NEJM) 發表之大型研究中，彼時指出 rosiglitazone 會增加心肌梗塞之心血管事件風險後 (註：然其後有數研究指出並無明顯重大心血管事件之安全性風險)⁵，自隔年 (2008年) 美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration, USFDA) 即要求其後上市之糖尿病新藥，皆需有以「心血管事件」為主要試驗終點 (primary endpoint) 之上市後研究，以確保新藥之安全性。GLP-1類似劑方面，有 liraglutide 已依要求於2016年7月根據 LEADER trial (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) 發表研究結果³；SGLT2抑制劑則有 empagliflozin 於2015年9月發表相關研究報告：Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (以下簡稱 EMPA-REG OUTCOMES)⁴。EMPA-REG 為一多中心、隨機、雙盲與安慰劑對照之臨床試驗，收納7,020名血糖控制不良 (HbA1c = 7-9%)，且曾確認有心血管疾病 (含心肌梗塞、中風、冠狀動脈疾病症狀、不穩定型心絞痛伴隨冠狀動脈疾病症狀及阻塞性周邊動脈疾病等) 之第二型糖尿病病人，觀察使用 empagliflozin 10 mg、empagliflozin 25 mg 及安慰劑等三組其心血管事件的結果，主要試驗終點為因心血管疾病死亡 (death from cardiovascular causes)、非致命性心肌梗塞 (nonfatal myocardial infarction)，或非致命性中風 (nonfatal stroke)。在中位數3.1年的觀察下，結果顯示 empagliflozin 與安慰劑組比較，empagliflozin 可顯著降低整體心血管疾病風險 (hazard ratio, 0.86. 95.02% CI, 0.74-0.99, p = 0.04)、心血管疾病死亡風險 (hazard ratio, 0.62. 95 % CI, 0.49-0.77, p < 0.001)、整體死亡風險 (hazard ratio, 0.68. 95 % CI, 0.57-0.82, p < 0.001) 與因心衰竭住院的風險 (hazard ratio, 0.65. 95% CI, 0.50-0.85, p = 0.002)；至於非致命性心肌梗塞與非致命性中風，則未於此研究結果中顯示出統計學的差異。在2017年美國糖尿病學會 (American Diabetes Association, ADA) 最新的治療指引 (guideline) 中，即建議有心血管疾病，或心血管疾病高風險之糖尿病病人，優先考慮使用 SGLT2抑制劑 empagliflozin 或與 GLP-1作用劑 liraglutide 合併使用，以減少心血管疾病與整體死亡率⁶。

參、 SGLT2抑制劑心血管保護機制的假說

除已發表的 EMPA-REG OUTCOMES，目前 SGLT2抑制劑尚有 canagliflozin 的 CANVAS-DIA3008 (canagliflozin cardiovascular assessment study) 及 dapagliflozin 的 DECLARE - TIMI 58 (dapagliflozin effect on cardiovascular events) 等二試驗對於心血管事件影響的上市後研究仍進行中，分別預計於2017年及2019年完成收案。近期則有文獻指出相較於其他降血糖藥，SGLT2抑制劑 (含 dapagliflozin、canagliflozin 及 empagliflozin 三者) 可降低因心衰竭住院率 (hazard ratio, 0.61. 95 % CI, 0.51-0.73, p < 0.001)⁷，顯示含 SGLT2抑制劑成分之三藥品皆可能對於降低心血管事件具有相當效果。部分學者更針對此類藥品 (主要為 empagliflozin) 保護心臟的機制，進一步提出相關假設 (表一)：John McMurray 提出「利尿假說」 (diuretic hypothesis)，推測由於 SGLT2抑制劑的利尿效果，減少鈉與水分於體內的滯留，降低血漿容積與血壓，進而降低心臟的負擔，達到心臟保護之效⁸；Sunder Mudaliar 等人的「燃料假說」 (fuel hypothesis) 與 Ele Ferrannini 等人的「節約受質假說」 (thrifty substrate hypothesis) 則有相似的理論基礎，認為使用 SGLT2抑制劑之治療期間，因降血糖作用造成體內葡萄糖減少，或導致持續但輕微的高血酮狀態，使得酮體優先於較耗氧的脂肪酸被攝入心肌細胞作為能量來源，可減少心臟消耗氧氣，並增進了氧氣利用之工作效率，以保護心臟^9,10；Silvio Inzucchi 則認為 SGLT2抑制劑造成血液濃縮，使血比容 (hematocrit) 增加，進而使得攜氧量增加，令周邊組織獲得較多氧氣¹¹。

 

 

肆、SGLT2抑制劑上市前後之不良事件

縱使 SGLT2抑制劑對於心血管的益處及推測的機轉陸續被發表，隨著上市時間增加，除原有仿單刊載的感染 (含生殖器黴菌及泌尿道感染)、低血壓、酮酸中毒、腎功能惡化及低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 上升等不良反應，國內外亦有許多安全警訊及風險溝通相繼發布，提醒內容包含此類藥物可能增加急性腎損傷、酮酸中毒、骨折及腿部截肢的風險等^12-14。其中骨折及腿部截肢的風險未曾於仿單中記載，為透過上市後不良反應通報資料庫案例獲知。目前我國分別核准含 dapagliflozin 及 empagliflozin 之藥品許可證各2張，然尚未核准含 canagliflozin 之藥品許可證。上述安全警訊或風險溝通有部分是對於所有 SGLT2抑制劑而發布，部分則是針對此類藥品之某些成分來提醒，我國食品藥物管理署 (Taiwan Food and Drug Administration, TFDA) 則持續調查、追蹤及評估上述安全議題，以決定是否啟動再評估機制，甚至要求更新仿單內容等相關風險管控措施。對於上述的不良反應，雖有些可透過用藥前對於病人病史及既有使用藥物的全面性評估 (如：了解是否有腎臟疾患、脫水或低血壓等病史；是否併用血管張力素轉換酶抑制劑 ACEI、非類固醇類消炎止痛劑 NSAID 或利尿劑等可能減少腎排除或增加體液流失的藥品等)、用藥後的持續追蹤 (如：追蹤腎功能或骨密度等) 或增加預防不良反應發生的行為 (如：多喝水以預防生殖泌尿道的感染等) 而降低發生的風險，然而已揭露之不良事件畢竟成為使用上的重要考量，突顯出利益及風險的評估在此類藥品使用上的重要性。

伍、SGLT2抑制劑的使用限制

目前在國內外，SGLT2抑制劑皆僅核准使用於第二型糖尿病。原因除了上市前之臨床試驗之對象，僅針對第二型糖尿病病人以外，此類藥品可能造成酮酸中毒為已確立之不良反應，而第一型糖尿病病人相對容易酮酸中毒，亦可能為被限縮使用適應症之重要原因。在 SGLT2抑制劑的上市前諸臨床試驗中，皆同時併用其他降血糖藥品，如 metformin 或 DPP4抑制劑 (如 sitagliptin) 等，結果皆顯示併用多種藥物相較於單一藥物治療在降血糖之良好成效⁴，美國食品藥物管理局甚至於今 (2017) 年初，核准含 SGLT2抑制劑 (dapagliflozin) 及 DPP4抑制劑 (saxagliptin) 之複方成分新藥；然而台灣健保使用規範則規定第二型糖尿病病人使用之口服降血糖藥物成分，以最多四種 (含) 為限，同時規定 SGLT2抑制劑與 DPP4抑制劑及其複方製劑宜擇一使用¹⁵，否則有遭核刪之虞，故限制了臨床醫師於處方口服降血糖藥品時在種類及數量上的空間，有些藥品因此可能需自費使用。根據目前已發表之所有 SGLT2抑制劑相關臨床試驗，皆無此類藥品互相比較之 head-to-head 相關研究，因此難以窺得同機轉藥品間孰優孰劣，且目前已發表之所有報告結果中，最難以突破的瓶頸是此類藥品對於降低大血管事件 (如致命性心肌梗塞及中風) 風險之結論性證據或益處闕如，欲論其對所有心血管事件之整體好處，仍需持較保守態度至有進一步研究報告發表。目前有臨床試驗報告結果指出 SGLT2抑制劑可降低因心衰竭住院之風險⁷，顯示心衰竭病人在使用此類藥品可能具有相當益處；然使用此類藥品時，為降低感染或因體液減少而導致不良反應 (如低血壓或脫水等) 的風險，多鼓勵及提醒病人需多喝水，與心衰竭病人多需限水之原則形成矛盾及增加使用上的困難。SGLT2抑制劑藥品於仿單上記載不建議初始處方於腎功能不良之病人 (empagliflozin 不建議腎絲球過濾速率小於45 mL/min/1.73之病人使用²；dapagliflozin 不建議腎絲球過濾速率小於60 mL/min/1.73之病人使用)²，然臨床實際狀況中，在同時併用多項口服降血糖藥仍無法有效控制血糖的糖尿病病人中，相當比率都已有腎病變，即使 EMPA-REG OUTCOME 指出 empagliflozin 亦有保護腎臟之效⁴，仿單載具之限制仍增加處方此類藥品的困難性。至於目前對於心血管事件的研究方面，僅以 empagliflozin 為主，眾學者推測之對於心血管保護之可能機轉及 EMPA-REG OUTCOME 揭示之益處，是否可以類推於同機轉之它藥，亦有待商榷。

陸、結論

SGLT2抑制劑為不同於以往藥理機轉之口服降血糖新藥，無論於國內外，上市期間皆不長，心血管事件之臨床試驗報告結果目前亦未全面揭露，因此仍存在潛在未知的不良反應風險，故此類藥品於使用上之益處、不良反應及對於心血管事件的影響，皆需待更長的上市時間、更多的臨床使用經驗、更多的研究進行及文獻發表來支持與證明。