Probuphine 是含有 buprenorphine 的皮下植入劑型藥品，2016年5月由美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 正式核准上市。Probuphine 主要使用 ProNeura^TM 藥物傳遞系統為其核心技術，它可以提供持續釋放劑量、穩定的血中濃度及維持高達六個月的療效。相較於舌下錠的藥品，此種技術的優點就是病人不需要每天服藥，減少病人順從性不良的缺點及減少病人多服劑量或濫用藥品的可能。目前研究顯示，Probuphine 治療組別具有較高無濫用鴉片類物質及鴉片類物質持續戒斷的比例，但 Probuphine 於植入部位的紅、腫、痛的反應仍然是經常被抱怨的主要副作用。本篇文章主要是提供 Probuphine 相關於藥物動力學特性、臨床治療療效及副作用簡介，以提供未來鴉片類物質成癮維持治療之用藥新選擇。

關鍵字： probuphine、buprenorphine、皮下植入劑型、buprenorphine/naloxone 舌下錠、鴉片類物質濫用成癮、海洛因成癮

壹、前言

無論是國內或國外，鴉片類物質濫用及成癮議題對公共衛生領域來說，一直都是很重要的挑戰。以美國來說，每年必須花費超過10億美元的預算，來處理鴉片類物質濫用導致的相關疾病及成癮問題¹。就2015年世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 及聯合國毒品犯罪問題辦公室 (United Nations Office on Drugs and Crime, UNODC) 資料估計，全球約有1500萬人使用注射型的毒品，像是海洛因。

國內的部分，2006年由衛生福利部推行「毒品愛滋減害計畫」後，近幾年來，因共用針頭所感染愛滋病的人數也逐漸受到控制。但是2006年至2014年警政機關對於毒品犯罪的人數分析，顯示第一級管制毒品 (海洛因) 仍為主要的問題²。「毒品愛滋減害計畫」包含「美沙冬替代療法」，由於美沙冬替代療法有其執行之限制，例如個案必須天天至醫院服藥，如果個案要至其他縣市工作，則會造成個案無法依時回到醫院服藥，而可能增加個案再次使用海洛因的可能。於2010年則開始有「丁基原啡因替代療法」，丁基原啡因服藥的便利性使得個案對於服用藥物的順從性增加；然而口服舌下錠，個案仍然可會有忘記服藥的情形，2016年5月 FDA 正式核准 probuphine 上市，probuphine 為一種含有 buprenorphine 的皮下植入劑型，probuphine 的優點是可以提供6個月持續釋放 buprenorphine 的效果。因此，本篇文章主要是提供 probuphine 相關於藥物動力學特性、臨床治療療效及副作用簡介，這是未來鴉片類物質成癮治療的新選擇。

貳、鴉片類物質成癮治療之藥物

表一為目前在台灣核准用於「鴉片類物質成癮之戒毒及鴉片類物質成癮之替代療法」的藥品主要有三種：methadone、buprenorphine/naloxone 及 naloxone。表二為含有 buprenorphine 藥品、劑量及金額用於鴉片類物質成癮治療之比較。美沙冬替代療法是1960年由 Dole 及 Nyswander 博士所創造出來的治療模式³，至今仍然是各國主要用於鴉片物質成癮維持治療的主要方法。Methadone 主要是作用於 μ-opioid 受體。口服液劑後它可提供約24-36小時的替代作用、減少對鴉片類物質渴望等效果。Methadone 本身較少引起中毒反應及耐受性反應發展較慢，因而病人能長期留在美沙冬替代療法計畫中而減少再次使用海洛因的可能。美沙冬替代療法能明顯改善患者之生活品質，如：減少犯罪次數、改善社會功能及生理功能等⁴。

由於 buprenorphine 會部份致效於 μ-opioid 受體，並拮抗 κ-opioid 受體。此外 buprenorphine 對於鴉片類受體的作用具有天花板效應，也就是說，當 buprenorphine 的劑量再往上加時，也不易增加欣快感或是呼吸抑制的副作用⁵。Naloxone 則是麻醉性鎮痛藥的拮抗劑。台灣目前核准 naloxone 的適應症為麻醉藥品過量的解毒劑。假設患者正在接受 methadone 口服液劑或是有注射 heroin 時，立即使用 buprenorphine/naloxone 舌下錠，患者則可能會出現鴉片類戒斷症狀，出現令人不愉快且不安症狀。因此，如果患者要從美沙冬替代療法轉換服用丁基原啡因至少需要間隔24小時以上，才能給於患者使用第一劑 buprenorphine/naloxone 舌下錠。

參、Probuphine 藥品基本特性⁶

Probuphine 是含有 buprenorphine 的皮下植入劑型藥品，可投於給使用低劑量至中劑量 buprenorphine (不超過8 mg) 治療個案。每個藥品含有四個皮下植入劑型，每個劑型外觀為長度2.6公分、直徑0.25公分，內含有 buprenorphine HCl 共 80 mg⁶。

Probuphine 使用 ProNeura^TM藥物傳遞系統為核心技術，它可提供持續釋放劑量及穩定的血中濃度。每次植入後可以提供連續6個月治療效果，6個月結束後必須將殘餘劑型取出。ProNeura^TM是一種以 ethylene-vinyl acetate (EVA) 製成非生物鏈解的植入劑型，透過皮下注射步驟植入病人的上臂內側⁶。相較於舌下錠的藥品，此種技術的優點就是病人不需要每天服藥，可減少病人順從性不良及減少病人多服劑量或濫用藥品的可能。

肆、Probuphine 之藥物動力學⁶

一、吸收

最大血中濃度的時間 (Tmax) 會在15.9 ± 4.9小時後被觀察到，最大血中濃度為3.23 ± 0.148 ng/mL，穩定血中濃度則是會在約第4週時達到。平均穩定血中濃度是落在0.72 ± 0.11 ng/mL，並持續維持20週⁷。

二、分佈及代謝

約96%的 buprenorphine 會與α及β-globulin 結合。Buprenorphine 主要由 CYP3A4途徑代謝，而透過 N-dealkylation 代謝為主要代謝物 norbuprenorphine⁵。在體外試驗的研究發現 norbuprenorphine 也會結合在鴉片受體上，目前還不清楚它是否具有鴉片類之藥理作用⁸。由於 probuphine 的藥物交互作用研究尚未被探討，舌下錠的 buprenorphine 之藥物交互作用研究顯示併服 CYP3A4抑制劑或誘導劑時，皆需要小心監測 buprenorphine 的血中濃度及療效⁹。因此，使用皮下植入錠仍必須小心可能發生的藥物交互作用。

三、排除

給予藥品後連續收集11天的排泄物，會分別發現30%及69%的代謝物在尿液及糞便中被發現。代謝物包含 buprenorphine、norbuprenorphine 及兩種未被鑑定的 buprenorphine 代謝物。研究中發現 buprenorphine 在血漿中的平均半衰期大約是24-48小時。

伍、 Probuphine 之臨床治療效果及副作用

Probuphine 臨床試驗結果之比較 (表三)。6個月的隨機控制並以安慰劑當對照組的研究中，共有108位病人植入80 mg probuphine，55位接受安慰劑。Probuphine 及安慰劑組別分別約有65.7%及30.9%的病人完成研究 (P < 0.001）。使用 probuphine 及安慰劑組分別有40.7%及28.3%於鴉片類物質尿液篩檢呈現陰性 (P = 0.04)。Probuphine 組較少有醫師診斷的戒斷症狀 (P < 0.001)、病人自我描述的戒斷症狀 (P = 0.004) 及病人自覺渴望藥物的感覺 (P < 0.001)，而且有較高的醫師判定鴉片成癮整體改善分數 (clinician global ratings of severity of opioid dependence) 被報導 (P < 0.001)¹⁰。

Rosenthal 及 Ling 等人¹¹採取隨機、雙盲及安慰劑當對照組的研究中共納入114人於 probuphine 組，54人於安慰劑組及119人則是使用 buprenorphine/naloxone 舌下錠。於 probuphine 組、安慰劑組及舌下錠組分別有64.0%、25.9%及63.9%的病人完成研究 (P < 0.0001)。尿液樣本中鴉片濫用呈陰性反應的比例，probuphine 組別、安慰劑組及舌下錠組分別為31.2%、13.4%及33.5%。Probuphine 組相較於安慰劑組有較少使用鴉片類物質 (P < 0.001)，但沒有優於舌下錠組。Probuphine 組有較少醫師評估的戒斷症狀及病人自我提供戒斷症狀 (P < 0.001)、有較少病人自我提供藥物渴望的症狀 (P < 0.001)、有較高的醫師認定 (P = 0.022) 及自我認定 (P = 0.031) 判定鴉片成癮整體改善分數。

Rosenthal 及 Lofwall 等人¹²則是採用隨機分派、雙盲、雙虛擬 (double-dummy) 的研究。治療有效 (responders) 的定義為「6個月內至少有4個月是自我報導及尿液檢測沒有濫用藥物」。分別有96.4%及87.6%病人使用 probuphine 植入錠加上 placebo 舌下錠及 placebo 植入錠加上 buprenorphine/naloxone 舌下錠被認為是治療有效 (P < 0.001)。經過6個月後，probuphine 植入錠加上 placebo 舌下錠組及 placebo 植入錠加上 buprenorphine/naloxone 舌下錠組則分別有85.7%及71.9%的病人，被認為有鴉片類物質持續戒斷的反應 (P = 0.03）。

Probuphine 最常被抱怨的副作用為植入部位的紅、腫、痛；植入部位的感染及皮膚組織的問題有關。非植入位置相關的副作用則有頭痛、噁心、嘔吐、便秘、憂鬱、焦慮及上呼吸道感染等。

陸、結論

Probuphine 為含有 buprenorphine 的皮下植入劑型藥品，probuphine 提供鴉片類物質濫用維持治療的新選擇。此種技術的優點就是病人不需要每天服藥，減少病人順從性不良的缺點，也可以減少病人多服劑量或濫用藥品的可能。就目前的研究顯示，probuphine 治療組具有較高非濫用鴉片類物質及鴉片類物質持續戒斷的比例，但 probuphine 於植入部位的紅、腫、痛的反應仍然是經常被抱怨的主要副作用。