Bevacizumab (Avastin，癌思停；以下簡稱 BEV) 是一個可抑制血管生成的抗癌藥品。在臺灣已取得6個癌症適應症：大腸直腸癌、乳癌、多型性神經膠母細胞瘤 (glioblastoma multiforme，GBM)、非鱗狀非小細胞肺癌、卵巢上皮細胞、輸卵管或原發性腹膜癌、子宮頸癌。此外，BEV 也自2011年起健保給付於大腸直腸癌，隔年健保給付於 GBM。除了 GBM 是單獨使用 BEV，其餘的癌症必須 BEV 合併化療。BEV 治療不同的癌症，其使用劑量和併用的化療組合不盡相同。BEV 具有多重作用機轉，除了可抑制血管生成、降低血管通透性、促使腫瘤內血管正常化外，它還具有免疫調節作用，可活化 CD8⁺細胞毒殺T細胞去攻擊癌細胞。BEV 最常見的副作用是高血壓和蛋白尿，所幸通常都是可以處理的。BEV 的致死率為2.9%，引起死亡最常見的原因是嚴重出血。全球將近有300個有關 BEV 的臨床試驗正在進行，其中不少是併用癌症免疫治療，例如：免疫檢查點抑制劑、癌症疫苗。目前的問題是沒有理想的生物標記可以準確預測何人使用 BEV 會得到最大的效果，期望未來藉由更多腫瘤生物學的研究，能夠解決此問題。

關鍵字： 血管內皮細胞生長因子、Bevacizumab、VEGF

壹、前言

BEV 是一個可抑制血管生成的抗癌藥品。它是單株抗體，可結合血管內皮細胞生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)。由於腫瘤細胞會大量製造 VEGF，使得腫瘤血管生成，導致腫瘤生長和轉移；而 BEV 可結合 VEGF，以阻斷其作用。

貳、適應症、健保給付、劑量

BEV 在臺灣上市所申請核准之適應症和歐美大同小異 (表一)，其中腎細胞癌在臺灣之許可中無此適應症¹、乳癌在美國上市時無此適應症²、多型性神經膠母細胞瘤 (glioblastoma multiforme，GBM) 則在歐洲上市時無此適應症³。臺灣健保署現今則只給付用於大腸直腸癌和 GBM⁴。

在臺灣，BEV 的使用規範如下^1,4,5：

一、轉移性大腸直腸癌

BEV 併用以5-fluorouracil (5-FU) 為基礎的化療組合 [FOLFOX：FOLinic acid (leucovorin)/Fluorouracil/OXaliplatin 或 FOLFIRI：FOLinic acid/Fluorouracil/IRInotecan]，可以做為轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療。若第一線使用 BEV 併用 FOLFIRI 後疾病仍惡化，此時 BEV 併用 FOLFOX 可做為第二線治療。然而，健保只給付 BEV 用於第一線治療，且必須併用 FOLFIRI 以及使用總療程以36週為上限。劑量：（一） 第一線治療為5 mg/kg，每兩週一次；或7.5 mg/kg，每三週一次；（二）第一線已接受過 BEV 併用 FOLFIRI 後疾病仍惡化，第二線 BEV 併用 FOLFOX 治療，此時 BEV 劑量為5 mg/kg，每兩週一次；或7.5 mg/kg，每三週一次；（三）第一線已接受過化療但並未使用 BEV，之後疾病惡化，於是採用第二線化療且併用 BEV，此時 BEV 劑量為10 mg/kg，每兩週一次；或15 mg/kg，每三週一次。

二、轉移性乳癌

BEV 與 paclitaxel 合併使用，可以做為轉移性乳癌患者的第一線治療。劑量為10 mg/kg，每兩週一次。

三、GBM

BEV 單獨使用可用於治療曾接受標準放射線治療且含 temozolomide 治療失敗之 GBM 復發患者。健保給付條件同適應症。劑量為10 mg/kg，每兩週一次；或15 mg/kg，每三週一次。

四、 晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌

BEV 與 carboplatin 及 paclitaxel 合併使用，可以作為無法切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌患者的第一線治療。BEV 併用 erlotinib，可作為無法手術切除的晚期、轉移性或復發性且帶有表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 活化性突變的非鱗狀非小細胞肺癌患者的第一線治療。劑量為15 mg/kg，每三週一次。第三期 AVAiL 研究發現 BEV 併用 gemcitabine 及 cisplatin 時，BEV 7.5 mg/kg 的成效和15 mg/kg 相當 (皆為每三週一次)⁶。

五、 復發性卵巢上皮細胞、輸卵管或原發性腹膜癌

（一）對含鉑化療藥品具感受性

BEV 併用 carboplatin 及 gemcitabine 或是併用 carboplatin 及 paclitaxel 治療6個週期後，接著單獨使用 BEV 直到疾病惡化，可以做為曾接受過第一線含鉑 (platinum) 化療藥品治療且間隔至少6個月後復發 (即對含鉑化療藥品具感受性) 之卵巢上皮細胞、輸卵管或原發性腹膜癌患者的治療。劑量為15 mg/kg，每三週一次。

（二）對含鉑化療藥品具抗藥性

BEV 併用 paclitaxel、topotecan 或 pegylated liposomal doxorubicin 可以做為接受過含鉑化療藥品治療後6個月內復發 (即對含鉑化療藥品具抗藥性) 之復發性卵巢上皮細胞、輸卵管或原發性腹膜癌患者的治療。BEV 併用 paclitaxel 或 pegylated liposomal doxorubicin 時，BEV 的劑量為10 mg/kg，每兩週一次。BEV 併用 topotecan 時，BEV 的劑量則視 topotecan 的給藥方式而有所不同，若是每週一次 topotecan，則 BEV 的劑量為10 mg/kg，每兩週一次；若是每三週一次 topotecan，則 BEV 的劑量為15 mg/kg，每三週一次。

六、子宮頸癌

BEV 併用 paclitaxel 及 cisplatin；或是 BEV 併用 paclitaxel 及 topotecan，可用於治療持續性、復發性或轉移性之子宮頸癌。劑量為15 mg/kg，每三週一次。

 

表一 Bevacizumab 於各國申請核准之適應症^1-4

 

參、 多重作用機轉：聚焦於免疫調節作用

BEV 除了可抑制血管生成和降低血管通透性外⁷，它也會使得腫瘤內血管正常化，如此可增加化療藥物進入腫瘤內發揮其效果^8,9。VEGF 除了作用於血管外，它還會藉由以下機轉對人體免疫造成衝擊：一、抑制樹突細胞 (dendritic cell) 的分化成熟及其功能，樹突細胞是主要的抗原呈現細胞，一旦喪失功能將使得腫瘤抗原無法呈現給T淋巴細胞 (簡稱T細胞) 以進行擊殺癌細胞作用；二、促使許多抑制免疫作用的細胞滲入腫瘤內，調節性T細胞 (regulatory T cell，Treg) 即是其中之一；三、明顯降低可執行免疫作用之T細胞 [特別是 CD8⁺細胞毒殺T細胞 (cytotoxic T cell)] 的數量¹⁰。由於 BEV 可結合 VEGF 以阻斷其作用，因此 BEV 具有免疫調節作用，可活化T細胞去攻擊癌細胞¹¹，如此可應用在癌症免疫治療上。

肆、安全性

統合分析發現，BEV 最常見的副作用是高血壓和蛋白尿，危險比分別為4.89和9.96，所幸通常都不嚴重，是可以處理的¹²。綜合分析16個大型研究，總人數10217人，顯示化療加上 BEV 的致死率為2.9%，若與單用化療的致死率2.2%相比，加上 BEV 在統計學上有明顯增加致死率 (RR 1.33，95% CI 1.02-1.73，p = 0.04)¹³。分析也發現 BEV 造成死亡和併用何種化療具有相關性，而和癌症類別無關；併用紫杉醇 (taxane) 或鉑類 (platinum) 化療會明顯增加死亡 (RR 3.49，95% CI 1.82-6.66，p = 0.006)¹³。BEV 引起死亡最常見的原因依次是出血 23.5%、嗜中性白血球低下 (neutropenia) 12.2%、胃腸道穿孔7.1%¹³。

伍、未來展望

全球將近有300個有關 BEV 的臨床試驗正在進行中，其中不乏併用免疫治療 (疫苗、免疫檢查點抑制劑等)¹⁴。預計不久將來陸續會有結果，值得注意。目前的問題是沒有理想的生物標記 (biomarker) 可以準確預測何人使用 BEV 會得到最大的效果，期望未來藉由更多腫瘤生物學的研究，能夠解決此問題。

陸、結論

自上市後第一個大腸直腸癌適應症申請通過，BEV 在國內已陸續申請通過用於6個適應症治療。此外，BEV 也自2011年起由健保給付用於大腸直腸癌，隔年健保給付可用於 GBM 治療⁴。除了 GBM 是單獨使用 BEV，其餘的癌症必須BEV合併化療。需要注意的是：BEV 治療不同的癌症，其使用劑量和併用的化療組合不盡相同。由於 BEV 具有多方面的作用機轉，可調節人體免疫，加上可接受的安全性，因此，相信 BEV 在未來可能有相當大的發展空間。