Statin，HMG-CoA 還原酶抑製劑，是目前廣泛使用的降血脂藥物，並為心血管疾病的預防及治療藥物。Statin 類藥物相關的肌肉症狀 (SAMS)，不一定伴隨肌酸激酶升高；症狀廣泛，從肌痛到顯著的肌酸酐酶升高或出現臨床橫紋肌溶解症。SAMS 是影響服藥遵從性與停藥的主要原因之一，根據過去觀察性研究顯示盛行率約為7-29%。當病人主訴有肌肉症狀時，須評估相關風險因子，排除其他影響因素 (如甲狀腺機能低下、其他的肌肉病變、運動量增加等)，並確認使用 statin 藥物治療的必要性。在 statin 藥物與肌肉症狀的因果關係無法確診時，歐洲動脈硬化學會建議藉由中斷治療與重複再挑戰，觀察症狀變化來評估相關性。理想的治療為使用可耐受的最大 statin 劑量或非每日劑量的治療策略，併用非 statin 類的降血脂藥物以達到低密度脂蛋白的治療目標。

關鍵字： statin、muscle symptom、low-density lipoprotein

壹、前言

Statin 類藥物相關的肌肉症狀 (statin-associated muscle symptoms；SAMS) 是治療時常見且重要的不良反應，影響病人的生活品質，降低服藥遵從性 (adherence)¹。根據美國的資料庫研究顯示 statin 類藥物的副作用是影響服藥遵從性或停藥的主要原因，其中又以肌肉症狀佔多數²。Statin 藥物除了是常用的降血脂藥物，也作為心血管疾病 (cardiovascular disease； CVD) 的預防用藥，Shalev 等人進行的世代研究顯示 statin 藥物的服藥遵從性降低與病人死亡率增加呈線性關係³。

典型 SAMS 的疼痛、不適感是對稱且好發於近端處，通常影響大的肌肉群，包括大腿，臀部，小腿和背部肌肉²。常見於開始使用 statin 類藥物治療4-6週內，但也可能在治療多年後發生²。不同的 statin 藥物發生症狀的風險不同，與藥物本身的屬性及藥物交互作用皆有關聯，另外也與病人本身的特性、共病、併用藥物相關²。本文將回顧影響 statin 類藥物發生肌肉症狀的定義、病因、危險因子，處置流程及其他的降血脂藥物選擇。

貳、Statin 類藥物相關肌肉症狀的定義²

依據2015年歐洲動脈硬化學會 (European Atherosclerosis Society；EAS) 將 SAMS 依據臨床症狀與檢驗數值去定義。沒有症狀者，若肌酸激酶 (creatine kinase；CK) < 4倍正常值 (upper limit of the normal range；ULN)，可能與 SAMS 相關，先確認甲狀腺功能或運動量的影響；若 CK > 4 倍 ULN，須持續監測，但相關因素不明²。

有肌肉不適相關症狀，依檢驗值上升程度區分嚴重度。

一、CK 值正常者，通常稱為肌痛 (myalgia)，缺乏臨床證據證明與藥物的因果關係。二、ULN < CK < 10倍 ULN，常見於因運動量增加引起，也可能與 statin 藥物相關，會增加嚴重度的潛在風險。三、CK > 10倍 ULN，臨床稱為肌肉病變 (myopathy)，發生率為每年每萬人中有一人，症狀包括疼痛、肌肉壓痛、無力。另外也須要考慮是否有潛在的其他肌肉疾病。四、CK > 40倍 ULN 時，可能伴隨有腎臟損傷及肌紅蛋白尿 (myoglobinuria)，統稱為橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis)，發生率約為十萬分之一。

參、Statin 類藥物相關肌肉症狀的病因⁴

SAMS 確切的病因仍不明，不同的機轉與其相關。共通性為 statin 類藥物為 HMG-CoA 還原酶 (hydroxyl-methylglutaryl CoA reductase) 抑制劑，抑制 HMG CoA 轉化為甲羥戊酸 (mevalonate)，導致輔酶Q10 (coenzyme Q10；CoQ10) 的合成降低。CoQ10是粒線體電子傳遞路徑的一員，影響細胞能量的利用，目前推論的假說包括：一、CoQ10的合成減少導致粒線體機能失調，因而引起骨骼肌功能不全產生肌肉病變。二、甲羥戊酸的轉化途徑被阻斷導致肌肉蛋白分解代謝增加。三、鈣的穩定狀態改變，在 sarcoplasmic 的鈣增加，可能增加肌肉毒性。四、膽固醇是構成細胞膜的重要成分，降低膽固醇的合成可能導致細胞膜裂解及肌細胞損傷。

肆、 Statin 類藥物相關肌肉症狀的危險因子

並非所有 statin 類藥物引起肌肉症狀的機率都相同，與藥物的屬性、劑量相關⁴。肌肉毒性主要發生在使用較高劑量時，以 simvastatin 進行的研究顯示，使用20 mg/day 時發生率為0.02%、40 mg/day 為0.07%、80 mg/day 為0.3%⁵。Statin 類藥物屬性 (表一)，SAMS 發生機率與藥物極性 (親水或親脂性)、代謝相關，親脂性藥品比親水性在肌肉細胞中更容易擴散，因而較易發生肌肉毒性⁴。Statin 類藥物多由肝臟 CYP 450代謝，其中若主要經 CYP3A4代謝者有較高比例會產生肌肉毒性⁴。以上述兩點為考量，rosuvastatin 及 pitavastatin 較不易發生肌肉症狀⁴。

藥物交互作用部分須注意會增加 statin 血中濃度的藥物，包括抑制 CYP 450代謝或干擾藥物轉運 (如 OATP1B1 或 P-glycoprotein)⁴。其他可能會引起肌肉副作用的藥物為抗發炎藥 (glucocorticoids)、抗精神病劑 (risperidone、haloperidol)、免疫抑制劑、抗病毒藥 (human immunodeficiency virus protease inhibitors)、降血脂藥 (gemfibrozil)、藥物濫用 (酒精、鴉片類、cocaine)²。例如併用 gemfibrozil 與 statin 的藥品，因 gemfibrozil 會抑制 CYP2C8及 statin 的代謝，使 statin 藥物血中濃度增加1.9-5.7倍，導致發生肌肉毒性的風險增加10倍以上，若臨床上須要使用兩種降血脂藥物時，建議選擇 fenofibrate⁴。其他的危險因子 (表二)²。

 

伍、Statin 類藥物相關肌肉症狀的評估

SAMS 的診斷是困難的，因為肌肉症狀是屬於主觀感受，缺乏標準的診斷方式²。且肌肉症狀有其他可能病因，須排除相關因素進行評估²。可藉由用藥、停藥時間與症狀出現、消失作比對，參考表三的評估表確認兩者的相關性。但曾發生疑似 statin 引起的橫紋肌溶解症者，因為復發風險，不能再使用 statin 類藥物⁴。目前該評估表未在臨床上實地應用，尚須未來研究及臨床使用驗證⁴。

 

表三 Statin 相關肌肉症狀的評估表⁴

 

陸、 Statin 類藥物相關肌肉症狀的處置流程與其他藥物選擇

一、處置流程 (圖一)

 

 

SAMS 發生時，依據肌肉症狀有無、CK 檢驗值及 CVD 風險高低評估是否停藥²。輕到中度的 CK 上升 (ULN < CK < 4倍 ULN)，低 CVD 風險病人須評估用藥的需求性，考慮調整生活型態，減少用藥；然而高 CVD 風險者，考量 statin 療法的益處，可停藥 (withdrawal) 後再挑戰 (rechallenge) 使用確認其因果關係。嘗試方法包括使用另一種 statin 藥物、原 statin 藥物的最低劑量、間歇 (非每日) 給予強效半衰期長的 statin 藥物 (包括 atorvastatin、rosuvastatin、pitavastatin) 或使用其他降脂藥物²。首選為原藥物的低劑量治療，再依據耐受性增加劑量，根據研究使用此策略有70-80%的病人可耐受治療⁴。

在 CK > 4倍 ULN (< 10倍 ULN) 的病人，低 CVD 風險者建議停用 statin 藥物，重新評估治療的必要性，若須使用，使用低劑量的另一種 statin 並監測 CK 值變化。高 CVD 風險者持續原藥物治療並監測 CK 值，若 > 10倍須暫時停藥；停藥後 CK 值若有改善，再挑戰使用低劑量重新開始；停藥後 CK 值未改善，可能與其他疾病相關。

CK > 10倍 ULN 者確認無其他相關引發因素，須立刻停藥，因有發生橫紋肌溶解症的風險²。若停藥後 CK 值恢復正常，再挑戰使用低劑量的另一種 statin，小心監測臨床症狀與 CK 值變化。若出現嚴重的肌肉疼痛、全身無力、肌紅蛋白血症 (myoglobinaemia)、肌紅蛋白尿 (myoglobinuria) 或 CK > 40倍 ULN，須懷疑是橫紋肌溶解，評估對腎臟的傷害 (尿液分析、血清肌酸酐的監測)，可使用靜脈滴注與尿液鹼化治療²。若懷疑出現橫紋肌溶解，則不建議再次使用 statin 藥物。

二、以 statin 為基礎的治療

停止 statin 類藥物後，如果肌肉症狀或 CK 值改善，可再考慮使用相同藥物但以低劑量開始或改用其他 statin 類藥物，如病人可以耐受，再上調使用劑量，以達到低密度脂蛋白 (low-density lipoprotein；LDL) 治療目標²；尋找病人可耐受的最大劑量是費時的，每隔兩週才可調整一次劑量⁴。

如果病人無法耐受，可改為兩天一次或每週兩次，選擇低劑量強效半衰期長的藥物，例如 atorvastatin、rosuvastatin 或 pitavastatin。因有研究顯示，兩天一次或每週兩次的用藥策略能減少 LDL-C 12-38%。且約有接近70%的先前無法耐受 statin 藥物的病人可耐受此方法²。再者若需要更換不同 statin 藥物時，建議選擇非經 CYP 3A4代謝的藥物，發生 SAMS 的風險較低⁴。

三、非 statin 類的降血脂治療

若單用最大可耐受劑量的 statin 治療後仍無法達到 LDL 的治療目標，可考慮併用 ezetimibe 或 colesevelam⁴。Stein 等人的研究顯示，單用 ezetimibe 可降低 LDL 濃度15.6%，fluvastatin 可降32.8%，兩者併用降46.1%⁶。Davidson 等人的研究，單用 colesevelam 可降低 LDL 濃度15-25%，取決於使用的劑量，併用 colesevelam 與 ezetimibe 可降低30-35%⁷。或使用 fenofibrate，不同於 gemfibrozil，可與 statin 藥品併用，單獨使用可降低 LDL15-20%²。

使用合併療法後仍未達 LDL 治療目標，考慮使用新的治療用藥。其一為 PCSK9單株抗體 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)，為絲胺酸蛋白酶 (serine protease)，結合到 LDL 的受體引起裂解，降低 LDL 的濃度⁴。目前已開發的包括 evolocumab、alirocumab、bococizumab²。Stein 等人的研究顯示 PCSK9單株抗體可用於對 statin 類藥物不耐受的病人，降低 LDL 達50-60%²。目前第三期的臨床試驗顯示發生肌肉症狀的機率非常低，皮下注射治療後的耐受性良好，無顯著的不良反應，對於 CVD 的影響仍持續進行試驗中²。

另一為 CETP 抑制劑 (cholesteryl ester transfer protein inhibitor)，CETP 為膽固醇酯轉運蛋白，會轉換三酸甘油酯及膽固醇酯，使 HDL 下降、LDL 上升²。抑制劑可顯著增加 HDL 的濃度，目前已開發的為 anacetrapib、evacetrapib，臨床研究顯示可降低 LDL 達25-40%，無顯著的肌肉症狀。使用於降低高風險病人 CVD 的發生，相關研究仍在進行中²。

柒、結語

Statin 類藥物相關的肌肉症狀是治療時常見的副作用，也是停藥的主要原因之一。因為缺乏標準的診斷方式，可能低估實際發生率。依照病人個別性評估危險因子、肌肉症狀的嚴重程度，以確認與藥物的因果關係。治療應合併最大耐受劑量的 statin 藥物與其他降血脂藥物以提升治療的安全性及達到 LDL 的治療目標。