摘要
鋰鹽是一種情緒穩定劑，常使用在精神科以治療雙極性病人之急性躁症發作及預防躁症復發，我們報導一位60歲男性雙極性情感障礙躁症的精神病人，住院期間服用鋰鹽且血中濃度在正常治療範圍內，而出現巴金森症狀包含：顫抖、肢體僵硬、動作遲緩，隨著鋰鹽劑量的調升，副作用症狀愈明顯，在完全停用後症狀逐漸消除。另外，個案未服用抗精神病劑，可排除抗精神病劑引起之錐體外症候群 (extrapyramidal symptoms, EPS)，經由檢視及評估病人用藥史及建立服藥時序性，發現此副作用和鋰鹽關係緊密，單一由鋰鹽引起之急性巴金森症狀 (parkinsonism)，國外曾有案例報導，但國內未有此報導，本文藉由案例報告及參查文獻，提醒精神醫療人員，在使用鋰鹽時，持續監測血中濃度並注意副作用的發生。
關鍵字： 鋰鹽、藥物引起巴金森症狀、錐體外症候群、lithium、drug-induced parkinsonism、extrapyramidal symptoms
壹、前言
週期表中的鋰，很早就以鋰鹽 (Li2CO3) 形式被用作藥物使用，特別在精神科用作情緒穩定劑 (mood stabilizer)，用作急性躁症的治療，臨床上用於精神疾患合併情緒激動之病人，用以穩定情緒。鋰鹽除了抗躁症藥效以外，對病人躁症或憂鬱症有預防再發的效果，美國 FDA 早於1978年核准雙極性疾患之病人使用鋰鹽，適應症為治療躁症及預防躁症再發，同時它也被用於重鬱症病人對抗憂鬱藥物效果不佳時，充當輔助性用藥1,2。
從藥理的觀點看來，對鋰鹽有反應的病人，此藥物具備相當理想的療效，但是它也有許多難以忍受的副作用，在使用鋰鹽的治療中，病人會產生程度不一的副作用，大部分常見的是劇渴、頻尿、記憶力減退、手抖、嗜睡、疲勞，除此之外，服用鋰鹽也可能引起青春痘及落髮的問題，長期服用可能出現甲狀腺功能降低的副作用3。
鋰鹽治療指數 (therapeutic index) 狹窄，亦即發生療效之劑量很接近副作用或中毒的劑量，通常在0.5-1.5 mEq/L，所以此藥物需作藥物血中濃度監測，當血中濃度超過1.5 mEq/L，就會開始出現鋰中毒症狀，如噁心、嘔吐、腹瀉、神智不清，超過2.0 mEq/L則可能出現危及生命的鋰中毒症狀，服用鋰鹽前最好先作實驗數據及理學檢查，腎功能不佳及心臟疾病者應避免以鋰鹽治療，服藥初期建議每1-2週檢測血中濃度，且每6-12個月須測定甲狀腺功能4。
單一由鋰鹽引起之急性巴金森症狀 (parkinsonism)，國外曾有案例報導，但國內未有此報導，在本案例中個案服用鋰鹽發生巴金森症狀，但鋰鹽血中濃度仍在正常治療範圍，且隨著鋰鹽劑量的調升個案症狀愈明顯，在完全停用後症狀逐漸消除。另外，個案未服用抗精神病劑，可排除抗精神病劑引起之錐體外症狀 (extrapyramidal symptoms, EPS)，此副作用和鋰鹽關係緊密，本文藉由案例報告及參查文獻，提供國內精神醫療照護人員參考。
貳、病例報告
60歲男性病人，3/28因躁症發作入本院急診後收住院治療，主診斷為 F31.2(雙相情緒障礙，呈現精神病性特徵的躁症發作，重度)，住院持續於本院病房藥物治療 (表一)，期間開始出現巴金森症狀：顫抖、肢體僵硬、姿態不穩，4/5起連續發生跌倒共6次，列為高度防範跌倒，由護理站作病安通報。
表一 住院期間用藥紀錄
藥師介入作用藥評估，調閱本院病歷資料及查詢過去病史，病人並無巴金森病 (Parkinson's disease) 病史，過去走路雖有些跛行，但可自由行動，不需人攙扶、不需使用助行器或拐杖，但此次住院因顫抖、肢體僵硬，經常跌倒已無法自行行走，改以輪椅代步。經持續訪視發現，個案住院期間鋰鹽血中濃度在正常治療範圍 (表二)，但隨著鋰鹽劑量的調升，個案巴金森症狀愈明顯，醫師懷疑鋰鹽引起巴金森症狀，診療後加入 EPS 之解藥 Trihexyphenidyl (2 mg) 但效果不顯著，醫師將鋰鹽完全停用，個案症狀逐漸消除。藥師後續隔週追蹤、共追蹤二個月，病人已轉入本院精神護理之家作安置，顫抖、肢體僵硬、小碎步情形已消失，但步行姿態仍不穩。
表二 檢驗數據
此案例由藥師送交本院藥物不良反應小組作討論。個案鋰鹽濃度保持在正常治療範圍，但隨著劑量的調升巴金森症狀愈明顯，另外個案未服用抗精神病劑，可排除抗精神病劑引起之錐體外症狀。另外鋰鹽完全停用後個案症狀逐漸消除，經藥師後續追蹤二個月，之後症狀沒有再出現，以不良反應消失和服藥時序將病人其餘用藥造成不良反應可能性作排除，這讓鋰鹽和不良反應的發生關係更加緊密，Naranjo score 評估表在藥師和主治醫師不同2人所作評分相同都是8分 (表三)，屬於極有可能，於醫師會議討論後，向衛福部藥物不良反應中心作通報。
表三 藥物不良反應評量表 (Naranjo score)
參、討論
一、藥物引起之巴金森氏症 (Drug induce parkinsonism, DIP)，需對巴金森氏病 (Parkinson's disease, PD) 作一區別。巴金森氏病是一種進行性的神經退化性疾病，起源於腦部協調運動的神經元細胞退化，多巴胺和乙醯膽鹼兩種神經傳導物質無法維持平衡。而藥物引起巴金森症為錐體外副作用之一種，常發生在使用抗精神病劑造成大腦多巴胺之阻斷。二者病因不同，但都有運動神經障礙的症狀，包含動作緩慢 (bradykinesia)、與肢體僵硬 (rigidity)，步態不穩 (postural abnormality)，而靜態性顫抖 (resting tremor) 只出現在巴金森病中5。
二、Van Gerpen 和 JL Montastruc 等學者提出5,6，藥物引起之巴金森症 (DIP)常發生於幾類藥物：第一代抗精神病劑為主要、鈣離子阻斷劑、選擇性血清素抑制劑 (SSRI)，單一藥物常發生在使用 methyldopa、reserpine、鋰鹽、Valproic acid、amiodarone、metoclopramide，60%發生在開始使用藥物的一個月內，治療方式為直接停用可能造成之藥物，如果治療為必須，可考量以較不會引起副作用的同類藥替代，例如更換為第二代抗精神病劑，加入抗膽鹼藥物控制錐體外症狀也是個選擇。
三、Adriana 和 P.Tyrer 等學者等人所作文獻回顧7,8，使用鋰鹽引起巴金森症狀 (Lithium-induced parkinsonism, LIP) 多數的案例發生都在年齡層60-79歲的老年人，且以前曾接受過長期鋰鹽治療。造成明確機轉未被定義，可能是鋰鹽使大腦紋狀體中多巴胺接受器減少，另一假說是鋰鹽提高了大腦中膽鹼性物質活性，以上二項都會因為多巴胺的短缺造成錐體外症狀。危險因子包括鋰鹽的使用期間愈長、鋰鹽血清濃度愈高、病人年紀愈大。若老年人合併使用利尿劑更容易造成鋰鹽濃度升高引起中毒，另外因老年人血管彈性差，大腦中血腦障壁阻隔性低及腎臟清除率下降，雖鋰鹽血清濃度維持在治療範圍，但腦中濃度可能更高甚至超過標準。
肆、結論
臨床上常見合併抗精神病劑及情緒穩定劑用以治療雙極性躁鬱症，隨著使用的普及，情緒穩定劑的副作用也逐漸被報導，單一由鋰鹽引起之巴金森症狀國內未有此報導，在本案例中鋰鹽和副作用的發生關係緊密，本文藉由案例報告提供國內精神醫療照護人員參考。若病人服藥發生不良反應時，建議能立即就由專業醫療團隊作評估，由藥師介入建立服藥時序性，並與醫師討論以評估藥物與不良反應相關性，及時停用懷疑藥物，讓病人得到最佳治療。
Lithium Induce Parkinsonism:
A Case Report and Discussion
Yen-Hung Chen1, Cheng-Chung Chen2
Department of Pharmacy1, Consultant Physician room2
Kaohsiung Municipal Kai-Syuan Psychiatric Hospital
Abstract
Lithium is a mood stabilizer to control acute mania and prevent relapse in bipolar I disorder patients. We presented a 60-year-old man with a history of bipolar disorder who developed parkinsonian symptoms after lithium administration despite therapeutic serum levels. Upon evaluation, classic parkinsonism signs of tremor, muscle rigidity, bradykinesia were observed. As the daily lithium dosage was increased, the patient’s motor symptoms become serious and relieved spontaneously after stopping lithium therapy.
In addition, the patient didn’t take any antipsychotics during this therapy cycle to exclude antipsychotics induced extrapyramidal symptoms (EPS).After evaluate the patient’s medication history, clinical observation and laboratory examination, we conclude the adverse drug reactions might be caused by lithium.
Although lithium is widely used, some adverse effects have been reported. The incidence of the adverse effects such as lithium induced parkinsonism is rare. There was no similar reports in Taiwan.We presented this case report to remind clinical staff to keep monitoring lithium serum levels and side effects during therapy cycle.
參考資料：
1.Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadocks synopsis of psychiatry. 10th ed. Wolters Kluwer: Lippincott William and Wilkins 2007.p1056-63.
2. 沈武典：21世紀臨床精神藥物學(第二版)。台北市，合記圖書出版社，2007;138-52。
3. 李明濱：實用精神醫學(第三版)。台北市，台灣大學醫學院，2011;315-7。
4. 李欣男、李建立：臨床鋰鹽副作用與處理策略。藥學雜誌2003;17(3):126-30。
5. Montastruc JL, Llau ME, Rascol O, et al: Drug-induced parkinsonism: a review, Fundam Clin Pharmacol. 1994;8(4):293-306.
6. Van Gerpen JA: Drug-induced parkinsonism, Neurologist. 2002;8(6):363-70.
7. Hermida AP, Janjua AU, Glass OM, et al: A case of lithium-induced parkinsonism presenting with typical motor symptoms of Parkinson's disease in a bipolar patient, Int. Psychogeriatr. 2016;28(12):2101-4.
8. Tyrer P, Alexander MS, Regan A, et al:An extrapyramidal syndrome after lithium therapy,Br J Psychiatry. 1980;136:191-4.
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