許多更年期婦女受血管舒縮障礙、潮熱、頭痛、情緒紊亂、盜汗、陰道乾燥等症狀所苦。西藥之荷爾蒙替代療法 (hormone replacement therapy，HRT) 是治療更年期症狀的有效方法之一。但對於擔心西藥副作用的女性而言，強調辨證論治之中醫在治療上有其優勢和特色。桂枝茯苓丸為一活血化瘀之方劑，常用於血瘀證之更年期婦女。本研究回顧桂枝茯苓丸用於更年期婦女之臨床研究，探討其治療效益及藥物交互作用。

關鍵字： 桂枝茯苓丸、婦女更年期、Gui-Zhi-Fu-Ling-Wan、menopause

壹、前言

更年期障礙是婦女在停經時期所表現的一系列綜合症狀，許多女性於此時患有血管舒縮障礙、潮熱、頭痛、情緒紊亂、盜汗、陰道乾燥等問題¹。現代醫學認為更年期障礙與卵巢功能衰退有密切關係，由於卵巢分泌雌性激素 (estrogen) 與黃體素 (progesterone) 的功能減退，使得下視丘－腦下垂體－卵巢之間的平衡產生變化，因回饋抑制作用減弱，致使下視丘、腦下垂體功能亢進，表現為促性腺激素 (follicle stimulating hormone，FSH、luteinizing hormone，LH) 分泌增多，進而影響自主神經的調節作用²。藥物治療方面，荷爾蒙替代療法 (hormone replacement therapy，HRT) 是治療更年期症狀的有效方法之一，對於血管舒縮症狀、情緒問題及陰道乾燥尤有顯著效果。然而，流行病學研究曾指出，荷爾蒙替代療法可能增加中風、深層靜脈栓塞、乳癌的風險。對於擔心藥物副作用或有相關病史的女性而言，中醫便成為更年期障礙治療的另一曙光¹。

貳、桂枝茯苓丸簡介

桂枝茯苓丸為更年期症候群的常用方劑，歸屬於理血劑，出典於《金匱要略》，具活血化瘀、緩消癥塊之效能。適用表現有熱潮紅、腿冷、頸部疼痛僵硬、少腹癥塊、腹痛拒按之血瘀證患者³。本方組成含有等分量之桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍。方中桂枝溫通血脈、消散瘀血，茯苓益心脾之氣而能滲利下行，桃仁破血散結，牡丹皮與赤芍涼血散瘀。此方中含有牡丹皮、桃仁等活血藥物，孕婦需慎用，以免引起流產或早產。氣虛不攝、血海空虛者忌用本方。隨著中醫藥實證的發展，已有臨床研究揭露桂枝茯苓丸用於婦女更年期相關症候之效益，本研究以此為題作一綜述。

參、 桂枝茯苓丸用於更年期婦女之臨床文獻回顧

一、改善熱潮紅與週邊血流

熱潮紅是更年期症候群最明顯的症狀，多發於下午、黃昏或夜間，通常最先感到頭部脹痛，隨即面部發熱、潮紅，自頸部往頭部擴散，常持續十多分鐘即慢慢消退²。

一篇研究探討雌激素與桂枝茯苓丸對停經後熱潮紅女性週邊血流的影響：該研究收入患有更年期症候群的停經後女性，納入標準為未患有慢性疾病且90天內未使用 HRT 治療；排除標準為血栓病史、冠心病、中風、高血壓、血液凝集疾患。將出現熱潮紅之女性隨機分為兩組：給予 Premarin 或 Provera 之 HRT 及桂枝茯苓丸，並以雷射都卜勒流量計 (laser doppler flowmetry) 測量藥物治療前與治療一個月後，下巴、手指中指、腳趾中趾之血流量。文獻結果指出，熱潮紅是面部血流增加而引起，且熱潮紅者之下肢血流量相較無熱潮紅者，下肢血流量低。比較以桂枝茯苓丸 (7.5克/日) 及 HRT (Premarin 0.625毫克/日或 Provera 2.5毫克/日) 治療一個月前後之血流變化：桂枝茯苓丸抑制熱潮紅引起的面部、手部血流量上升，並增加下肢血流量，使血液循環至下肢。HRT 則降低面部、上肢血流，不會改變下肢血流。從上可知，桂枝茯苓丸的主要作用可能是矯正人體面部、上肢與下肢的血流分布不均⁴。

另一篇研究指出，婦女熱潮紅與血中降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide，CGRP) 上升有關，在熱潮紅出現時，血中 CGRP 亦上升。CGRP 為一種由週邊神經及中樞神經製造的神經肽，有強的血管舒張作用。研究比較停經後婦女以桂枝茯苓丸 (7.5克/日，四週) 治療前與後，血中 CGRP 水平及熱潮紅發作頻率，結果顯示，桂枝茯苓丸降低停經後婦女血中 CGRP 水平，並減少熱潮紅的發生次數⁵。

介白素-8 (interleukin-8，IL-8) 亦是熱潮紅的生物指標，IL-8為一種熱調節的細胞激素，熱潮紅婦女血中 IL-8的濃度顯著高於正常婦女。西藥之穿皮雌激素治療可降低 IL-8的水平。研究指出，以桂枝茯苓丸治療 (7.5克/日，六個月)，可降低圍絕經期 (perimenopause) 熱潮紅婦女之血中 IL-8濃度⁶。

綜合以上的臨床研究可知，桂枝茯苓丸透過矯正全身血流之分布、降低血管舒張因子 CGRP、IL-8的血中濃度，以改善婦女更年期之熱潮紅症狀。

二、調節血壓

年輕女性較男性不易罹患心血管疾病，然而此優勢在更年期後便被逆轉，原因是卵巢功能衰退、失去雌激素對心血管的保護作用。由於高血壓是心血管疾病的危險因子之一，故更年期女性更需注意血壓控制以預防心血管疾病的發生²。

一篇回顧性世代研究曾探討患有高血壓 (或血壓偏高) 之圍絕經期婦女或停經後婦女服用桂枝茯苓丸之效果，與控制組 (無服中藥) 相比，患者之體重、身體質量指數、體脂肪無顯著改變，然而服用桂枝茯苓丸組別的收縮壓、舒張壓、脈搏率及靜態能量消耗均明顯降低。動物研究指出：桂枝茯苓丸具調節血液流變之作用，藉由抑制脂質過氧化物的形成以減少主動脈粥狀斑塊產生；並透過增加細胞內 ATP 含量以促進紅血球細胞膜的黏彈性 (viscoelasticity)，從而增加紅血球的變形力 (deformability)⁷。

綜合上述，可推測桂枝茯苓丸是藉由調節血液流變性，增加紅血球黏彈性與變形力、減少動脈粥狀斑塊的產生，以達到降血壓之作用。

三、睡眠障礙

失眠的定義是入睡困難，超過半小時仍無法入睡 (difficulty falling asleep)、睡眠維持困難，半夜容易醒來且醒後便不易入睡 (sleep continuity disturbance)、易提早醒來，很早便醒來且醒後不易入睡 (early morning awakening)、或是睡眠品質差而感覺無恢復精力 (無恢復性睡眠 non-restorative sleep)。失眠同時也是中年婦女的常見疾患，易影響白天的日常作息與生活品質，自停經前到圍絕經期及停經後，婦女失眠的盛行率增加。睡眠障礙已知可能與更年期婦女血管舒縮症狀及情緒波動有關⁸。

一篇回顧性研究比較婦科常用之三種複方──桂枝茯苓丸 (組成為桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍)、加味逍遙散 (組成為當歸、白朮、白芍、柴胡、茯苓、炙甘草、牡丹皮、山梔子、煨薑、薄荷)、當歸芍藥散 (組成為當歸、白芍、茯苓、白朮、澤瀉、川芎) 對睡眠障礙之更年期婦女治療前、後之效果，結果指出：桂枝茯苓丸改善患者主觀感受之睡眠障礙、減輕盜汗症狀；加味逍遙散減低睡眠中斷的頻率；當歸芍藥散有效緩解主觀睡眠障礙、改善入睡困難、睡眠中斷與無恢復性睡眠。該研究亦發現桂枝茯苓丸有助降低血壓及脈搏率，從上可推知，桂枝茯苓丸適用於交感神經興奮而有血壓、脈搏率偏高，進而影響睡眠品質之患者⁸。

四、藥物交互作用

許多患者會服用中藥以改善更年期症狀，故需留意患者是否同時服用中藥、西藥、健康食品、保健食品等，並給予適當建議。

從藥效學觀點來看，桂枝茯苓丸具活血化瘀、緩消癥塊之中醫效能。動物研究曾指出，桂枝茯苓丸抑制血小板凝集，亦可改善紅血球細胞的變形能力及血液黏度⁹。故服用本方時需注意是否正服用具抗凝血作用的藥品。

自藥物動力學觀點分析桂枝茯苓丸可能有的中西藥交互作用。據先前研究，健康女性服用七天桂枝茯苓丸後，CYP1A2活性被抑制，但不影響 CYP2D6、CYP3A、XO (xanthine oxidase) 或 NAT2的活性 (N-acetyltransferase 2)。CYP1A2是負責將內生雌激素，17β-estradiol (E2) 及 estrone (E1) 轉化成2-羥化代謝物之酵素，此為雌激素之主要代謝途徑。因桂枝茯苓丸降低16% CYP1A2之活性，故推測此方可能會影響內生性與外源性雌激素的配置 (disposition)⁹。但另一研究指出，6位停經後女性在長期服用桂枝茯苓丸後，血中的內生性雌激素水平並無顯著變化¹⁰。目前無可用的研究數據指出，桂枝茯苓丸與外源性雌激素 (如 HRT) 共同使用會增加治療效益或增加不良反應。綜上所述，桂枝茯苓丸抑制 CYP1A2之活性，服用此藥時應注意患者是否服 CYP1A2代謝之藥品、監測外源性雌激素使用之效益與安全性⁹。

肆、結論

桂枝茯苓丸為一活血化瘀之理血劑，適用血瘀證之患者。於更年期婦女之臨床應用，從臨床實證研究可知，有助改善患者熱潮紅症狀與調節全身的血流分布、改善高血壓患者之血壓、改善睡眠障礙及盜汗症狀。服用本方時需注意是否併服抗凝血劑及 CYP1A2代謝之藥品或食品，應密切監控併服藥物之療效與安全性。