HER2陽性乳癌約佔乳癌病人的20%。這類病人的特性為腫瘤復發率及腦部轉移率較高，而且整體預後也較差。不過近年來由於抗 HER2標靶藥物的陸續出現，對於 HER2 陽性乳癌治療效果已大幅提升。目前國內核准使用於 HER2陽性乳癌治療有4個標靶藥物：HER2單株抗體 trastuzumab、pertuzumab，口服酪胺酸激酶抑制劑 lapatinib，抗體藥物複合體 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)。依目前證據，HER2陽性轉移性乳癌的第一線治療建議使用 docetaxel + trastuzumab + pertuzumab；但是目前健保給付的組合是 trastuzumab 併用 taxane 類化療藥品 (paclitaxel 或 docetaxel)。第一線抗 HER2藥物治療後，若疾病惡化，證據支持使用 T-DM1；但是目前健保並不給付 T-DM1，僅給付 lapatinib 併用 capecitabine。至於更後線的藥物選擇，目前尚無定論，不過 T-DM1是一不錯的選項。對於無法給予化療的病人，可選擇 trastuzumab ± pertuzumab (或 lapatinib)。

關鍵字： 轉移性乳癌、metastatic breast cancer、trastuzumab、pertuzumab、lapatinib、T-DM1

壹、前言

乳癌為我國婦女癌症發生率第一位，死亡率第四位，每年約有1萬多名婦女罹患乳癌、約2千名婦女死於乳癌¹。其中人類表皮生長因子接受體第2蛋白 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 過度表現型 (即 HER2陽性) 約佔乳癌病人的20%²。HER2陽性的定義是免疫組織化學染色法 (immuno- histochemistry，IHC) 分數為3+ 或螢光原位雜交法 (fluorescence in situ hybridization，FISH) 的訊號比例 ≥ 2.0。這類病人的特性為腫瘤復發率及腦部轉移率較高，而且整體預後也較差²。不過近年來由於針對 HER2標靶藥物的陸續出現，對於 HER2 陽性乳癌治療效果已大幅提升。目前國內核准使用於 HER2陽性乳癌治療有4個標靶藥物：HER2單株抗體 (monoclonal antibody) 有 trastuzumab、pertuzumab，口服酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor，TKI) 有 lapatinib，抗體藥物複合體 (antibody -drug conjugate，ADC) 有 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)。本文將探討它們用於治療 HER2陽性轉移性乳癌的情形。

貳、HER2標靶藥物

一、Trastuzumab (Herceptin，賀癌平)

作用機轉有二：抑制經由 HER2的訊號傳遞以及刺激抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，後者可活化免疫反應。長期使用要注意心臟副作用，包括左心室收縮功能不全、心衰竭，但是發生率甚低 (使用4.5年的發生率為2.2%)³。

衛福部核准之適應症有：（一）併用 taxane 類化療藥 (paclitaxel 或 docetaxel) 於未曾接受過化療者；（二）單獨使用於曾接受過一次 (含) 以上化療者。健保僅給付先前從未使用過 trastuzumab 者，且需事前審查核准後方可使用。核准後每24週須檢附療效評估資料再次申請，若疾病有惡化情形即不應再行申請。每週投藥一次之療程的劑量為首次4 mg/kg，其後2 mg/kg；每3週投藥一次之療程的劑量為首次8 mg/kg，其後6 mg/kg。

第三期 HERNATA 試驗顯示第一線使用 trastuzumab 併用 vinorelbine 的療效和 trastuzumab 併用 docetaxel 相當，但是 vinorelbine 組發生副作用的機會明顯比 docetaxel 組少⁴，因此，trastuzumab 併用 vinorelbine 也可考慮用於第一線治療，只是這個組合用法目前並不符合衛福部核准之適應症。

二、Pertuzumab (Perjeta，賀疾妥)

Pertuzumab 與 HER2結合的位置不同於 trastuzumab。第三期 CLEOPATRA 研究顯示兩者併用有更好的效果：第一線使用 pertuzumab 併用 trastuzumab 及 docetaxel，相較於 trastuzumab 併用 docetaxel，前者不論在無惡化存活期 (progression-free survival，PFS) 和整體存活期 (overall survival，OS) 皆明顯優於後者 (PFS：18.5個月 vs. 12.4個月，HR 0.62，p < 0.001；OS：56.5個月 vs. 40.8個月，HR 0.68，p < 0.001)^5-6。Pertuzumab 併用 trastuzumab 並不會增加心臟毒性⁵。

衛福部核准之適應症為 pertuzumab 併用 trastuzumab 及 docetaxel 治療轉移後未曾以抗 HER2或化療治療之 HER2陽性轉移性乳癌病人。目前健保並不給付 pertuzumab。常用劑量為首次840 mg，其後420 mg，每3週一次。

一小規模 (66位病人) 第二期研究結果發現，對於之前使用含 trastuzumab 處方治療失敗者，後線併用兩個抗 HER2藥物：pertuzumab + trastuzumab，其腫瘤縮小之客觀反應率 (objective response rate，ORR，即完全反應率 + 部份反應率) 可達24.2% [其中有5人 (7.6%) 達到完全反應，即腫瘤完全消失]，臨床獲益率 (clinical benefit rate，CBR，即完全反應率 + 部份反應率 + 穩定狀態率，換言之就是疾病未惡化的百分比) 為50%，PFS 5.5個月，且沒有一位病人因為心臟副作用而停止治療⁷。因此，對於疾病後期考量到身體狀況已不適合再給予化療的病人，可選擇 pertuzumab 併用 trastuzumab。

三、Lapatinib (Tykerb，泰嘉錠)

Lapatinib 是口服小分子藥物，可穿過血腦障礙 (blood-brain barrier)，治療腫瘤腦轉移。除了可抑制 HER2的酪胺酸激酶，它同時也是 HER1 (又稱為表皮生長因子受體，epidermal growth factor receptor，簡稱 EGFR) TKI。衛福部核准之適應症：併用 capecitabine 治療曾接受 anthracycline、taxane 以及 trastuzumab 治療後病況惡化之後期或轉移性 HER2陽性乳癌患者。健保給付條件除了要符合衛福部核准之適應症外，還必須限用於併有腦部轉移者，且需經事前審查核准後使用，每次申請療程以三個月為限，再申請應檢附前次治療結果評估資料。劑量為每天一次，每次1250 mg。最常見的副作用是噁心、腹瀉、疲倦、皮疹。

有第三期試驗顯示相較於單獨使用 lapatinib，lapatinib 併用 trastuzumab 可以明顯延長 PFS (11.1週 vs. 8.1週，HR 0.74，p = 0.011) 和 OS (14個月 vs. 9.5個月，HR 0.74，p = 0.026)⁸。ORR 和 CBR 也顯示兩藥併用優於單用 lapatinib [ORR: 10.3%(完全反應率1%) vs. 6.9%(完全反應率2%)，p = 0.46；CBT: 24.7% vs. 12.4%，p = 0.01]⁹。對於已使用至少兩線化療以及 trastuzumab 但仍然無效者，若病人體力已不適合併用化療藥 capecitabine 或進行任何化療，此時可選擇 lapatinib 併用 trastuzumab。

四、 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1，Kadcyla，賀癌寧)

T-DM1是 trastuzumab 和化療藥 DM1 (maytansinoid) 的複合體，它可以藉由 trastuzumab 結合 HER2後，再進入腫瘤內釋放出 DM1，來殺死癌細胞。

第三期 EMILIA 研究發現對於之前接受過 trastuzumab 與一種 taxane 類化療藥 (paclitaxel 或 docetaxel) 治療無效者，給予 T-DM1，相較於 lapatinib 併用 capecitabine，T-DM1不論在 PFS 和 OS 上皆明顯優於後者 (PFS：9.6個月 vs. 6.4個月，HR 0.65，p < 0.001；OS：30.9個月 vs. 25.1個月，HR 0.68，p < 0.001)¹⁰。此外，T-DM1嚴重副作用 (≥ 第3等級) 的發生率也較低 (41% vs. 57%)¹⁰。T-DM1主要的副作用是血小板低下和肝功能異常¹⁰。

T-DM1衛福部核准的適應症為單獨使用治療 HER2陽性、之前分別接受過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或其合併療法的轉移性乳癌病人。目前健保並未給付 T-DM1。常用劑量為3.6 mg/kg，每3週一次。

EMILIA 試驗確定了 T-DM1用作乳癌治療第二線的角色。接下來，T-DM1挑戰作為第一線用藥的研究主要有二：（一）第二期試驗比較單獨使用 T-DM1與 trastuzumab + docetaxel 合併使用：在 PFS 和 ORR 方面，T-DM1皆有較佳之表現 [PFS：14.2個月 vs. 9.2個月，HR 0.59，p = 0.035；ORR：64.2% vs. 58%，p = 0.458，T-DM1組有7人 (10.4%) 腫瘤完全消失，trastuzumab + docetaxel 組有3人 (4.3%) 腫瘤完全消失]¹¹；OS 則尚待觀察。此外，相較於另一組，T-DM1嚴重副作用 (≥ 第3等級) 的發生率也明顯低很多 (46.4% vs. 90.9%)¹¹。（二）第三期 MARIANNE 試驗¹²：比較 T-DM1 + pertuzumab 合併使用 (T-DM1 + P 組，363人)、單獨使用 T-DM1 (T-DM1組，367人) 與 trastuzumab + taxane 化療藥合併使用 (HT組，365人)，經過長達35個月的追蹤，其 PFS 分別為15.2個月、14.1個月、13.7個月，其中 T-DM1 + P 組 vs. T-DM1組：HR 0.91 (0.73-1.13)，p = 0.31；T-DM1 + P 組 vs. HT組: HR 0.87 (0.69-1.08)，p = 0.14；T-DM1組 vs. HT 組：HR 0.91 (0.73-1.13)，p = 0.31。作者的結論是在 PFS 方面，T-DM1組或是 T-DM1 + P 組皆不劣於 HT 組，但是未優於 HT 組。三組的 OS 皆類似。嚴重副作用 (≥ 第3等級) 的發生率：46.2%(T-DM1 + P 組)、45.4%(T-DM1組)、54.1%(HT 組)。相較於 HT 組，含有 T-DM1的兩組最常發生嚴重血小板低下和肝功能異常；而 HT 組最要小心的是嚴重嗜中性白血球低下 (neutropenia) 以及因嗜中性白血球過低導致發燒 (febrile neutropenia)。

第二期研究發現 T-DM1用於已接受過 trastuzumab、lapatinib、anthracycline、taxane、capecitabine 治療仍然失敗之頑固性病人，即使 T-DM1用在如此非常後線的治療，其 ORR 仍能高達41.3%，PFS 7.3個月¹³。

參、結論

依目前證據，若不考慮健保給付與否，HER2陽性轉移性乳癌的第一線治療建議 docetaxel + trastuzumab + pertuzumab，而 T-DM1或 T-DM1 + pertuzumab 也可選擇；但是目前健保給付的組合是 trastuzumab 併用 taxane 化療藥 (paclitaxel 或 docetaxel)。因為相較於 lapatinib 併用 capecitabine，T-DM1不論在 PFS 和 OS 上皆明顯優於後者，所以第一線抗 HER2藥物治療後，若疾病惡化，建議使用 T-DM1，但目前健保並不給付 T-DM1，只給付 lapatinib 併用 capecitabine。至於更後線的藥物選擇，目前尚無定論，不過 T-DM1是一不錯的選項。對於無法給予化療的病人，可選擇 trastuzumab ± pertuzumab (或 lapatinib)。未來期待有更多的藥物研發以及適當的藥物組合，俾使此類病人能夠得到更佳的治療。