瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL) 是屬於侵襲性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma，NHL)，在臺灣地區佔 NHL 的50-60%。晚期 DLBCL (Ann Arbor 第三或第四期) 佔所有 DLBCL 病人的60-70%。R-CHOP (rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone) 是晚期 DLBCL 的第一線標準治療，約有一半的病人可治癒；但仍有將近三分之一的患者，使用 R-CHOP 無效或是之後疾病復發。對於復發或頑固性 DLBCL 的治療，應優先考慮進行自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation，ASCT)。試驗中的新興藥物，大致上可分為免疫治療藥物和小分子標靶藥物。針對 DLBCL 不同的基因表現譜 (gene expression profiling，GEP) 給予最適當的藥物組合是未來發展的方向。

關鍵字： 瀰漫性大B細胞淋巴瘤、diffuse large B-cell lymphoma、DLBCL

壹、前言

瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL) 是屬於侵襲性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma，NHL)，在歐美國家佔 NHL 的30%¹，在臺灣地區則佔 NHL 的50-60%²。晚期 DLBCL (Ann Arbor 第三或第四期) 佔所有 DLBCL 病人的60-70%¹。DLBCL 若不治療，通常存活期小於一年¹；而採用標準治療 R-CHOP (rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone) 則10年存活率可達45%¹。雖然加入 rituximab 可與B細胞上之 CD20抗原結合，使得 DLBCL 的治療已有相當進步，但是仍有一些病人之療效並不理想。本文將探討目前晚期 DLBCL 之治療策略以及未來的發展方向。

貳、預後因子

長期以來，DLBCL 的預後是以國際預後指標 (international prognostic index，IPI) 或 IPI 修訂版 (revised IPI，R-IPI) 來評估，然而在臨床應用上仍有相當的落差³。近年來發現，DLBCL 三個不同的基因表現譜 (gene expression profiling，GEP) 也可作為預後因子：一、生殖中心B細胞 (Germinal center B cell，GCB) DLBCL：佔 DLBCL 40%，對 R-CHOP 的治療效果最好；二、激活B細胞 (activated B cell，ABC) DLBCL：對 R-CHOP 的治療效果差。合計 ABC 與非 GCB (non-GCB) DLBCL 佔 DLBCL 60%；三、雙重打擊 (double hit，DH) DLBCL：同時出現 MYC 和 BCL2兩個基因異常，其預後最差，佔 DLBCL 5%¹。由於 GEP 技術昂貴且複雜，因此其臨床使用並不普遍。然而，以免疫組織化學 (immunohistochemistry，IHC) 染色評估 MYC 與 BCL2蛋白質表現則是一個有效、迅速且不昂貴的工具³，可以提供臨床醫師將 DLBCL 病人於診斷時作風險分類，以給予適當的起始治療。

參、第一線治療

R-CHOP 已是晚期 DLBCL 的第一線標準治療，建議進行6次，每21天一次¹。然而，若能依據 GEP 的結果決定起始治療策略，是比較理想的作法，但是其臨床應用仍受限。對於晚期 GCB DLBCL 第一線治療即採用標準治療 R-CHOP¹。由於 ABC (或 non-GCB) DLBCL 患者對 R-CHOP 的效果並不好，因此第一線治療建議將 R-CHOP 併用其他新興藥物 (R-CHOP 併用 lenalidomide、R-CHOP 併用 ibrutinib 或 R-CHOP 併用 bortezomib)¹。晚期 DH DLBCL 第一線治療可考慮使用劑量調整之 EPOCH-R (DA-EPOCH-R)：etoposide/doxorubicin/vincristine/cyclophosphamide/prednisolone/rituximab¹或新興藥物 (見下文第伍部份)。治療 DLBCL 的化療組合 (表一)。

 

表一 治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的化療組合

 

65歲以上老年人之晚期 DLBCL 患者，其第一線治療原則上應盡可能採用標準治療 R-CHOP，因為研究顯示若將 doxorubicin 刪除或降低其劑量，會明顯降低存活期¹。然而，對於心臟超音波顯示左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction，LVEF) 小於30%者，應避免使用 doxorubicin；只有當 LVEF 是在正常值 (50-55%) 時，才能給予足量的 doxorubicin¹。對於 LVEF 正常但體能狀況差的老年患者，可考慮先給予口服 prednisolone 100 mg 連續5-7天併用靜脈注射一次 vincristine 1 mg，俟等到體力恢復後，再給予 R-CHOP⁴。

研究發現，對於年齡已超過80歲的年長者，使用低劑量化療組合的 R-miniCHOP 是一可行的選擇。此研究為多中心第二期研究，共收納150位 DLBCL (晚期 DLBCL 佔75%)，年齡80-95歲，使用6次 R-miniCHOP，每21天一次。結果顯示整體反應率73%(完全反應率62%)，中位無惡化存活期 (median progression-free survival) 為21個月，2年存活率59%⁵。其中12人 (8%) 死亡歸因於治療⁵。此篇作者的結論是80歲以上之 DLBCL 患者，R-miniCHOP 可作為第一線標準治療⁵。

不同於濾泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma)，當 DLBCL 病人經第一線治療結束後，接下來並不需要單用 rituximab 做長期維持治療¹。至於是否要事先給予藥物以預防中樞神經系統復發，則因人而異。DLBCL 治療後，約5-25%的患者後續會發生中樞神經系統復發⁶。容易中樞神經系統復發之高風險 DLBCL 病人，包括：晚期，或是侵犯睪丸、骨髓、鼻竇，或是多處淋巴結外區域被侵犯者⁶，這群病人可以考慮使用 methotrexate，給予脊椎內注射 (intrathecal therapy) 總共6次來預防中樞神經系統復發⁶。

肆、復發或頑固性 DLBCL 的治療

頑固性 (又稱為抗藥性) 是指第一線治療無效；而復發性則是第一線治療後達到完全緩解，然而腫瘤之後又再度出現。頑固性或復發性 DLBCL 患者佔了將近三分之一⁷。大部份病人是在第一線治療結束後兩年內復發，但是也有將近兩成是在5年後復發⁸。

由於自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation，ASCT) 可提供長久的疾病控制，因此復發或頑固性 DLBCL 的治療，應優先考慮 ASCT。至於是否適合進行 ASCT，則視病人的年齡、肝腎功能、心肺功能、體能狀況、共病情形做整體的評估來決定。

一、可進行 ASCT 者

病人先施打2-3次第二線之救援 (salvage) 化療，若可達部份反應 (即腫瘤直徑減少大於30%) 或更好，接著給予高劑量化療 [移植前之條件療法 (conditioning regimen)]，然後再進行 ASCT；對於救援化療沒有反應或反應不佳者，則不建議採取 ASCT，因為沒有效益⁸。常用的救援化療組合有 ESHAP、ICE、DHAP，條件療法之高劑量化療組合常用 BEAM、BeEAM (表一)。此時是否需要加上 rituximab，仍有爭議，因為研究發現第二線化療併用 rituximab，對於第一線治療已使用 rituximab 者的效果較小；不過，一般仍建議併用 rituximab，因為可增加反應率⁸。

對於 ASCT 後又再度復發之 DLBCL 患者的治療，可嘗試再次使用化療，若腫瘤對化療的反應不錯，接下來可考慮進行異體 (allogeneic) 幹細胞移植⁸。

二、不適合進行 ASCT 者

這群病人建議先考慮加入臨床試驗。可選擇的藥物有 lenalidomide、bendamustine，也可使用化療組合 MINE，皆可併用 rituximab。治療的目標是疾病緩和 (palliative)，而非治癒。

伍、未來新興藥物

晚期 DLBCL 經第一線治療後，約有一半的病人無法治癒，且一旦復發，其預後不好；因此，臨床上十分需要新藥。表二列出治療 DLBCL 目前試驗中的藥物，大致上可分為免疫治療藥物和小分子標靶藥物⁷。這些臨床試驗絕大部份都是針對復發或頑固性 DLBCL 病人，多為第一期或第二期的研究，且大部份是單一藥物治療，其初步結果顯示皆有其療效，但目前並沒有任何一個藥物或是藥物組合可以提供復發或頑固性 DLBCL 患者長期的疾病控制⁷。

一、免疫治療藥物

此類藥物主要是針對B細胞的表面抗原 CD19、CD20、CD22設計的單株抗體，或是其單株抗體連結化療。Obinutuzumab 是新一代 CD20單株抗體，第三期 GOYA 研究顯示第一線治療 DLBCL，obinutuzumab-CHOP 的成效和 R-CHOP 相當⁹。針對復發或頑固性 DLBCL 患者，單獨使用 obinutuzumab，第二期 GAUGUIN 研究顯示其整體反應率為37%¹⁰。

CD19 CAR-T (chimeric antigen receptor-T cell，嵌合抗原接受器T細胞) 是屬於基因工程T細胞，它可以一個接著一個找出帶有 CD19的細胞並直接殺死，其模式就如同T細胞攻擊病毒。依據第二期 ZUMA-1試驗結果，2017年10月18日，美國 FDA 核准 Kite 藥廠的 Yescarta (axicabtagene ciloleucel，KTE-C19) 上市，用於治療已接受過至少2種治療方案後復發的成人大B細胞淋巴瘤患者，當中包括 DLBCL¹¹。ZUMA-1結果發現，Yescarta 單次治療 DLBCL，其整體反應率為82%，其中完全反應率為49%，且經8.7個月追蹤後，完全反應率仍可達31%¹¹。Yescarta 是美國 FDA 批准的第一款針對 NHL 的 CAR-T 療法，單次治療費用為美金373,000元 (新台幣約1100萬)¹¹。稍早於2017年8月30日，Kymriah^TM (tisagenlecleucel，CTL019) 是美國 FDA 批准的第一個 CAR-T 產品，用於治療兒童和年輕成人 (2-25歲) 的頑固性B細胞急性淋巴細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，ALL)¹²，該公司諾華也於2017年10月31日向美國 FDA 遞交了 Kymriah^TM 的追加生物製品許可申請，尋求擴大適應症，用於治療不適合接受自體幹細胞的復發或頑固性 DLBCL 患者¹³。Kymriah^TM 單次治療費用為美金475,000元 (新台幣約1400萬)。至於 CD19 CAR-T 是否可以提供復發或頑固性 DLBCL 患者長期的疾病控制，還需要後續的觀察才能知曉。使用 CAR-T 產品要小心細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome，CRS) 副作用 (例如：發燒、發冷、極度疲倦、頭痛、噁心、呼吸喘、心跳加快、低血壓等)¹⁴，及神經毒性 (例如：腦病變、譫妄、癲癇發作等)¹⁵，曾有致死案例發生^11,15；因此我們要提高警覺，病人若出現任何明顯異狀，要儘早投予介白素6(interleukin-6，IL-6) 抑制劑 tocilizumab^16,21。

Lenalidomide 可調節免疫，也可直接抗腫瘤⁷。相較於 GCB DLBCL，它對 ABC DLBCL 有明顯較好的效果，其原因應和調控 NF-κB 路徑有關⁷。目前有關 lenalidomide 的臨床試驗包括它併用 R-CHOP 用在第一線治療，或是單獨使用 (或併用R) 用在第二線治療。

二、小分子標靶藥物

有不少的小分子標靶藥物是針對細胞內之訊號傳遞來治療 DLBCL，見圖一及表二。其臨床試驗絕大部份都是針對復發或頑固性 DLBCL 患者⁷。

研究發現，傳遞B細胞接受器之訊號出現異常和B細胞惡性腫瘤有密切關係，特別是 ABC DLBCL⁷。Ibrutinib 是 Bruton 酪胺酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase，BTK) 抑制劑，可抑制B細胞接受器之訊號傳遞。第二期臨床試驗結果顯示，相較於 GCB DLBCL，ibrutinib 對 ABC DLBCL 有明顯較好的效果⁷。Ibrutinib 併用 R-CHOP 用在第一線治療的第三期研究，目前正在進行中⁷。

B細胞接受器之下游 NF-κB 路徑異常活化是 ABC DLBCL 的特徵⁷。Bortezomib 是蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑，可抑制 NF-κB 路徑。小型研究結果顯示，bortezomib 無論第一線併用 R-CHOP 或第二線併用 DA-EPOCH，皆對 ABC DLBCL 有相當顯著的療效⁷。未來需要大型研究來作進一步的證實。

DH DLBCL 同時出現 MYC 和 BCL2兩個基因異常，其預後最差。針對 DH DLBCL，使用 ABT-199加上化療 (或 bortezomib) 的臨床試驗正進行中，其中 ABT-199是 BCL2選擇性抑制劑⁷。而 MYC 的異常，可藉由組織蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase，HDAC) 抑制劑來調控⁷。HDAC 抑制劑可修飾基因 (epigenetic) 以降低 MYC 基因表現⁷。

 

 

陸、結論

R-CHOP 是晚期 DLBCL 的第一線標準治療，約有一半的病人可治癒；但仍有相當比例的晚期 DLBCL 患者，使用 R-CHOP 無效或是之後疾病復發。復發或頑固性 DLBCL 的治療，應優先考慮 ASCT。80歲以上或體力差之 DLBCL 患者，R-miniCHOP 可考慮作為第一線治療。對於 ABC DLBCL 的治療可採取化療併用其他新型藥物，尤其是併用可調控 NF-κB 路徑的藥物：bortezomib、lenalidomide。而 DH DLBCL 的治療，未來視臨床試驗的結果，可考慮加入 BCL2選擇性抑制劑、HDAC 抑制劑。對於已至少接受過2線藥物治療，仍然復發或頑固性 DLBCL 患者以及不適合進行 ASCT 者，CD19 CART-T 是一個選項，但是其價格相當昂貴，將會衝擊到臨床使用。總而言之，晚期 DLBCL 的治療還存在許多未滿足的醫療需求，特別在幾個議題上：復發或頑固性 DLBCL 不適合進行 ASCT 者、ASCT 後又再度復發之患者、新興藥物如何組合，這些都需要我們努力去找到答案。