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Vol. 34 No.3
Sep. 30 2018
中華民國一○七年九月三十日出版

晚期瀰漫性大B細胞淋巴瘤之治療


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 鄭吉元、陳宜正、蔡慈貞
林口長庚紀念醫院血液科醫師 張鴻

摘要

瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL) 是屬於侵襲性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma,NHL),在臺灣地區佔 NHL 的50-60%。晚期 DLBCL (Ann Arbor 第三或第四期) 佔所有 DLBCL 病人的60-70%。R-CHOP (rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone) 是晚期 DLBCL 的第一線標準治療,約有一半的病人可治癒;但仍有將近三分之一的患者,使用 R-CHOP 無效或是之後疾病復發。對於復發或頑固性 DLBCL 的治療,應優先考慮進行自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation,ASCT)。試驗中的新興藥物,大致上可分為免疫治療藥物和小分子標靶藥物。針對 DLBCL 不同的基因表現譜 (gene expression profiling,GEP) 給予最適當的藥物組合是未來發展的方向。

關鍵字: 瀰漫性大B細胞淋巴瘤、diffuse large B-cell lymphoma、DLBCL

壹、前言

瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL) 是屬於侵襲性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma,NHL),在歐美國家佔 NHL 的30%1,在臺灣地區則佔 NHL 的50-60%2。晚期 DLBCL (Ann Arbor 第三或第四期) 佔所有 DLBCL 病人的60-70%1。DLBCL 若不治療,通常存活期小於一年1;而採用標準治療 R-CHOP (rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone) 則10年存活率可達45%1。雖然加入 rituximab 可與B細胞上之 CD20抗原結合,使得 DLBCL 的治療已有相當進步,但是仍有一些病人之療效並不理想。本文將探討目前晚期 DLBCL 之治療策略以及未來的發展方向。

貳、預後因子

長期以來,DLBCL 的預後是以國際預後指標 (international prognostic index,IPI) 或 IPI 修訂版 (revised IPI,R-IPI) 來評估,然而在臨床應用上仍有相當的落差3。近年來發現,DLBCL 三個不同的基因表現譜 (gene expression profiling,GEP) 也可作為預後因子:一、生殖中心B細胞 (Germinal center B cell,GCB) DLBCL:佔 DLBCL 40%,對 R-CHOP 的治療效果最好;二、激活B細胞 (activated B cell,ABC) DLBCL:對 R-CHOP 的治療效果差。合計 ABC 與非 GCB (non-GCB) DLBCL 佔 DLBCL 60%;三、雙重打擊 (double hit,DH) DLBCL:同時出現 MYC 和 BCL2兩個基因異常,其預後最差,佔 DLBCL 5%1。由於 GEP 技術昂貴且複雜,因此其臨床使用並不普遍。然而,以免疫組織化學 (immunohistochemistry,IHC) 染色評估 MYC 與 BCL2蛋白質表現則是一個有效、迅速且不昂貴的工具3,可以提供臨床醫師將 DLBCL 病人於診斷時作風險分類,以給予適當的起始治療。

參、第一線治療

R-CHOP 已是晚期 DLBCL 的第一線標準治療,建議進行6次,每21天一次1。然而,若能依據 GEP 的結果決定起始治療策略,是比較理想的作法,但是其臨床應用仍受限。對於晚期 GCB DLBCL 第一線治療即採用標準治療 R-CHOP1。由於 ABC (或 non-GCB) DLBCL 患者對 R-CHOP 的效果並不好,因此第一線治療建議將 R-CHOP 併用其他新興藥物 (R-CHOP 併用 lenalidomide、R-CHOP 併用 ibrutinib 或 R-CHOP 併用 bortezomib)1。晚期 DH DLBCL 第一線治療可考慮使用劑量調整之 EPOCH-R (DA-EPOCH-R):etoposide/doxorubicin/vincristine/cyclophosphamide/prednisolone/rituximab1或新興藥物 (見下文第伍部份)。治療 DLBCL 的化療組合 (表一)。

 

表一 治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的化療組合

 

65歲以上老年人之晚期 DLBCL 患者,其第一線治療原則上應盡可能採用標準治療 R-CHOP,因為研究顯示若將 doxorubicin 刪除或降低其劑量,會明顯降低存活期1。然而,對於心臟超音波顯示左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction,LVEF) 小於30%者,應避免使用 doxorubicin;只有當 LVEF 是在正常值 (50-55%) 時,才能給予足量的 doxorubicin1。對於 LVEF 正常但體能狀況差的老年患者,可考慮先給予口服 prednisolone 100 mg 連續5-7天併用靜脈注射一次 vincristine 1 mg,俟等到體力恢復後,再給予 R-CHOP4

研究發現,對於年齡已超過80歲的年長者,使用低劑量化療組合的 R-miniCHOP 是一可行的選擇。此研究為多中心第二期研究,共收納150位 DLBCL (晚期 DLBCL 佔75%),年齡80-95歲,使用6次 R-miniCHOP,每21天一次。結果顯示整體反應率73%(完全反應率62%),中位無惡化存活期 (median progression-free survival) 為21個月,2年存活率59%5。其中12人 (8%) 死亡歸因於治療5。此篇作者的結論是80歲以上之 DLBCL 患者,R-miniCHOP 可作為第一線標準治療5

不同於濾泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma),當 DLBCL 病人經第一線治療結束後,接下來並不需要單用 rituximab 做長期維持治療1。至於是否要事先給予藥物以預防中樞神經系統復發,則因人而異。DLBCL 治療後,約5-25%的患者後續會發生中樞神經系統復發6。容易中樞神經系統復發之高風險 DLBCL 病人,包括:晚期,或是侵犯睪丸、骨髓、鼻竇,或是多處淋巴結外區域被侵犯者6,這群病人可以考慮使用 methotrexate,給予脊椎內注射 (intrathecal therapy) 總共6次來預防中樞神經系統復發6

肆、復發或頑固性 DLBCL 的治療

頑固性 (又稱為抗藥性) 是指第一線治療無效;而復發性則是第一線治療後達到完全緩解,然而腫瘤之後又再度出現。頑固性或復發性 DLBCL 患者佔了將近三分之一7。大部份病人是在第一線治療結束後兩年內復發,但是也有將近兩成是在5年後復發8

由於自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation,ASCT) 可提供長久的疾病控制,因此復發或頑固性 DLBCL 的治療,應優先考慮 ASCT。至於是否適合進行 ASCT,則視病人的年齡、肝腎功能、心肺功能、體能狀況、共病情形做整體的評估來決定。

一、可進行 ASCT 者

病人先施打2-3次第二線之救援 (salvage) 化療,若可達部份反應 (即腫瘤直徑減少大於30%) 或更好,接著給予高劑量化療 [移植前之條件療法 (conditioning regimen)],然後再進行 ASCT;對於救援化療沒有反應或反應不佳者,則不建議採取 ASCT,因為沒有效益8。常用的救援化療組合有 ESHAP、ICE、DHAP,條件療法之高劑量化療組合常用 BEAM、BeEAM (表一)。此時是否需要加上 rituximab,仍有爭議,因為研究發現第二線化療併用 rituximab,對於第一線治療已使用 rituximab 者的效果較小;不過,一般仍建議併用 rituximab,因為可增加反應率8

對於 ASCT 後又再度復發之 DLBCL 患者的治療,可嘗試再次使用化療,若腫瘤對化療的反應不錯,接下來可考慮進行異體 (allogeneic) 幹細胞移植8

二、不適合進行 ASCT 者

這群病人建議先考慮加入臨床試驗。可選擇的藥物有 lenalidomide、bendamustine,也可使用化療組合 MINE,皆可併用 rituximab。治療的目標是疾病緩和 (palliative),而非治癒。

伍、未來新興藥物

晚期 DLBCL 經第一線治療後,約有一半的病人無法治癒,且一旦復發,其預後不好;因此,臨床上十分需要新藥。表二列出治療 DLBCL 目前試驗中的藥物,大致上可分為免疫治療藥物和小分子標靶藥物7。這些臨床試驗絕大部份都是針對復發或頑固性 DLBCL 病人,多為第一期或第二期的研究,且大部份是單一藥物治療,其初步結果顯示皆有其療效,但目前並沒有任何一個藥物或是藥物組合可以提供復發或頑固性 DLBCL 患者長期的疾病控制7

一、免疫治療藥物

此類藥物主要是針對B細胞的表面抗原 CD19、CD20、CD22設計的單株抗體,或是其單株抗體連結化療。Obinutuzumab 是新一代 CD20單株抗體,第三期 GOYA 研究顯示第一線治療 DLBCL,obinutuzumab-CHOP 的成效和 R-CHOP 相當9。針對復發或頑固性 DLBCL 患者,單獨使用 obinutuzumab,第二期 GAUGUIN 研究顯示其整體反應率為37%10

CD19 CAR-T (chimeric antigen receptor-T cell,嵌合抗原接受器T細胞) 是屬於基因工程T細胞,它可以一個接著一個找出帶有 CD19的細胞並直接殺死,其模式就如同T細胞攻擊病毒。依據第二期 ZUMA-1試驗結果,2017年10月18日,美國 FDA 核准 Kite 藥廠的 Yescarta (axicabtagene ciloleucel,KTE-C19) 上市,用於治療已接受過至少2種治療方案後復發的成人大B細胞淋巴瘤患者,當中包括 DLBCL11。ZUMA-1結果發現,Yescarta 單次治療 DLBCL,其整體反應率為82%,其中完全反應率為49%,且經8.7個月追蹤後,完全反應率仍可達31%11。Yescarta 是美國 FDA 批准的第一款針對 NHL 的 CAR-T 療法,單次治療費用為美金373,000元 (新台幣約1100萬)11。稍早於2017年8月30日,KymriahTM (tisagenlecleucel,CTL019) 是美國 FDA 批准的第一個 CAR-T 產品,用於治療兒童和年輕成人 (2-25歲) 的頑固性B細胞急性淋巴細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia,ALL)12,該公司諾華也於2017年10月31日向美國 FDA 遞交了 KymriahTM 的追加生物製品許可申請,尋求擴大適應症,用於治療不適合接受自體幹細胞的復發或頑固性 DLBCL 患者13。KymriahTM 單次治療費用為美金475,000元 (新台幣約1400萬)。至於 CD19 CAR-T 是否可以提供復發或頑固性 DLBCL 患者長期的疾病控制,還需要後續的觀察才能知曉。使用 CAR-T 產品要小心細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome,CRS) 副作用 (例如:發燒、發冷、極度疲倦、頭痛、噁心、呼吸喘、心跳加快、低血壓等)14,及神經毒性 (例如:腦病變、譫妄、癲癇發作等)15,曾有致死案例發生11,15;因此我們要提高警覺,病人若出現任何明顯異狀,要儘早投予介白素6(interleukin-6,IL-6) 抑制劑 tocilizumab16,21

Lenalidomide 可調節免疫,也可直接抗腫瘤7。相較於 GCB DLBCL,它對 ABC DLBCL 有明顯較好的效果,其原因應和調控 NF-κB 路徑有關7。目前有關 lenalidomide 的臨床試驗包括它併用 R-CHOP 用在第一線治療,或是單獨使用 (或併用R) 用在第二線治療。

二、小分子標靶藥物

有不少的小分子標靶藥物是針對細胞內之訊號傳遞來治療 DLBCL,見圖一及表二。其臨床試驗絕大部份都是針對復發或頑固性 DLBCL 患者7

研究發現,傳遞B細胞接受器之訊號出現異常和B細胞惡性腫瘤有密切關係,特別是 ABC DLBCL7。Ibrutinib 是 Bruton 酪胺酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase,BTK) 抑制劑,可抑制B細胞接受器之訊號傳遞。第二期臨床試驗結果顯示,相較於 GCB DLBCL,ibrutinib 對 ABC DLBCL 有明顯較好的效果7。Ibrutinib 併用 R-CHOP 用在第一線治療的第三期研究,目前正在進行中7

B細胞接受器之下游 NF-κB 路徑異常活化是 ABC DLBCL 的特徵7。Bortezomib 是蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑,可抑制 NF-κB 路徑。小型研究結果顯示,bortezomib 無論第一線併用 R-CHOP 或第二線併用 DA-EPOCH,皆對 ABC DLBCL 有相當顯著的療效7。未來需要大型研究來作進一步的證實。

DH DLBCL 同時出現 MYC 和 BCL2兩個基因異常,其預後最差。針對 DH DLBCL,使用 ABT-199加上化療 (或 bortezomib) 的臨床試驗正進行中,其中 ABT-199是 BCL2選擇性抑制劑7。而 MYC 的異常,可藉由組織蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase,HDAC) 抑制劑來調控7。HDAC 抑制劑可修飾基因 (epigenetic) 以降低 MYC 基因表現7

 

表二 治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的未來新興藥物7

 

135-23.tif

(BCR = B cell receptor;RTK = receptor tyrosine kinase)

圖一 小分子標靶藥物治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 的作用點7

 

陸、結論

R-CHOP 是晚期 DLBCL 的第一線標準治療,約有一半的病人可治癒;但仍有相當比例的晚期 DLBCL 患者,使用 R-CHOP 無效或是之後疾病復發。復發或頑固性 DLBCL 的治療,應優先考慮 ASCT。80歲以上或體力差之 DLBCL 患者,R-miniCHOP 可考慮作為第一線治療。對於 ABC DLBCL 的治療可採取化療併用其他新型藥物,尤其是併用可調控 NF-κB 路徑的藥物:bortezomib、lenalidomide。而 DH DLBCL 的治療,未來視臨床試驗的結果,可考慮加入 BCL2選擇性抑制劑、HDAC 抑制劑。對於已至少接受過2線藥物治療,仍然復發或頑固性 DLBCL 患者以及不適合進行 ASCT 者,CD19 CART-T 是一個選項,但是其價格相當昂貴,將會衝擊到臨床使用。總而言之,晚期 DLBCL 的治療還存在許多未滿足的醫療需求,特別在幾個議題上:復發或頑固性 DLBCL 不適合進行 ASCT 者、ASCT 後又再度復發之患者、新興藥物如何組合,這些都需要我們努力去找到答案。

 

 

 

 

Advanced Diffuse Large B Cell Lymphoma Treatment

Chi-Yuan Cheng1, Yi-Cheng Chen1, Tzu-Cheng Tsai1, Hung Chang2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou1
Department of Hematology, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou2

Abstract

Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is an aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) of B cells, accounting for 50-60% of NHL in Taiwan. Advanced DLBCL (Ann Arbor stage III or IV) comprises 60-70% of the total DLBCL patients. R-CHOP (rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone) is the standard first-line treatment of advanced DLBCL and about half of the patients can be cured with this regimen. Despite R-CHOP treatment, up to one-third of patients fail or relapse after first-line treatment. Autologous stem cell transplantation (ASCT) should be a priority for patients with relapsed or refractory DLBCL. Emerging drugs in the clinical trials for DLBCL are classified into immuno-based drugs and small molecular targeted drugs. The optimal drug combination based on gene expression profiling is the future direction of development for the treatment of advanced DLBCL.

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