益生菌的定義為「在適當的用量下，能夠帶給宿主好處的活微生物」，其主要生理機轉為增強黏膜的屏障功能、促進宿主細胞製造益於人體的物質、調節宿主的局部免疫系統，是近年來備受注目的治療與預防選擇。益生菌在氣喘的治療與預防方面，能夠調節宿主的局部免疫系統，可用來預防氣喘的發生；而應用於呼吸道感染，益生菌能降低加護病房 VAP (ventilator associated pneumonia) 的發生率。有關在 COPD (chronic obstructive pulmonary disease) 的應用上，病毒感染也可能引起 COPD 急性發作，NK cell (natural killer cell) 的活化在病毒感染的早期免疫反應佔了重要的角色，活化後的 NK cell 能夠製造大量的 IFN-Ƴ (interferon-Ƴ) 來控制病毒的感染情形，而每日服用益生菌 Lactobacillus casei Shirota 能夠增加吸菸患者的 NK cell 活性。然而，目前益生菌在於肺部疾病臨床的使用上，尚無法取代正規的藥物治療，仍屬於輔助療法。

關鍵字：益生菌、呼吸道感染、肺部疾病、 probiotics、respiratory infections、lung disease

壹、前言

益生菌是近年來備受注目的治療與預防選擇，可以改善宿主的腸胃道功能、調節消化道內微生態的平衡。而益生菌是否也能夠應用於鄰近腸胃道的呼吸道的相關疾病？坊間各種說法是否將益生菌的功效過度吹捧？將在以下篇幅作探討。

貳、益生菌簡介

益生菌 (probiotics) 是具有廣泛臨床和免疫能力的多種微生物的總稱，在聯合國糧食及農業組織和世界衛生組織的定義中，益生菌被定義為「在適當的用量下，能夠帶給宿主好處的活微生物」^1,2。早在1965年，益生菌的概念就已經被 Lilly and Stillwell 所提出，而目前 Lactobacilli 和 Bifidobacteria 是最常被使用的益生菌^1,3。

參、益生菌的作用機轉

益生菌在人體作用的主要生理機轉可以分為以下幾項：

一、 增強黏膜的屏障功能 (barrier function)

黏膜包括了小腸黏膜以及呼吸道的黏膜等，益生菌能夠促進杯狀細胞分泌黏液，形成對抗潛在於管腔內免疫因子的防護系統^3,4。

二、 促進宿主細胞製造益於人體的物質 (antimicrobial peptides)

益生菌會刺激上皮細胞分泌抗菌胜肽 (cathelicidins)，也會參與維生素的合成過程^3,4。

三、 調節宿主的局部免疫系統 (immunomodulation)

在一篇 Review article 中，作者提到多個研究顯示益生菌能夠調節肺部與支氣管的 T cell 免疫反應，包含 T-helper 1/T-helper 2 (Th1/Th2)、T regulatory (Treg)、T-helper 17 (Th17) 等T細胞。不同品種的益生菌產生的免疫反應也有所差異，而這樣的差異，推測可能的機轉來自於不同益生菌的細胞壁上多種蛋白以及聚醣化合物 (protein and glycan/carbohydrate) 所代謝分泌的產物不同而造成⁵。

肆、益生菌與慢性肺部疾病

一、益生菌與氣喘

氣喘 (asthma) 是一種呼吸道氣流受阻的症狀，由於氣管的慢性發炎而導致氣管容易被觸發產生高反應性，造成氣道阻塞而產生喘以及呼吸困難的症狀。一般來說，氣喘的患者擁有正常的肺功能，但多數的患者有過敏體質⁶。

治療氣喘有兩大主要的目標：減少患者的不適感以及降低發病的風險⁷。氣喘的主要治療是藉由藥物來控制，會依據患者不同的嚴重程度來作藥物的調整。成人患者在氣喘的急性發作期 (acute exacerbation)，會使用吸入型的短效ß致效劑 (inhaled short-acting beta agonist)、類固醇 (systemic glucocorticoids) 等藥物，並給予氧氣作為緊急的處置⁷。在一般氣喘的控制，若未曾接受過氣喘治療的患者，會以嚴重程度作為治療依據；若已經接受過一種以上氣喘藥物控制的患者，則會以控制的情形來作用藥的調整⁸。

雖然目前益生菌調節免疫系統的詳細作用機轉尚未非常明瞭，但大多數研究顯示與T細胞的免疫 (Treg 抑制 Th1和 Th2的反應活性) 有關，也有研究證實益生菌能夠改善如異位性皮膚炎等過敏疾病。由於多數的氣喘患者有過敏體質，有動物實驗指出益生菌能夠調節宿主局部免疫系統 (immunomodulation)，可用來預防氣喘的發生，在小白鼠的動物實驗中，使用 Lactobacillus reuteri、LGG (Lactobacillus rhamnosus)、Bifidobacterium breve 等益生菌可以降低支氣管的高反應性，支氣管肺泡灌洗液中的發炎細胞也有降低的現象⁵。類似的研究結果也在一篇由 Li et al. 於2010年發表的文獻中被提到，氣喘小鼠模型實驗中，口服 L. salivarius PM-A0006能顯著減少嗜酸性粒細胞 (eosinophils) 往氣管聚集，降低支氣管肺泡液中 IgE 的濃度，並提高 IFN- Ƴ 的濃度，有助於其免疫調節的功能⁹。

二、益生菌與呼吸道感染

呼吸道感染，特別是病毒感染，通常被認為是造成影響肺部疾病發病率甚至死亡率的重要因素之一，例如氣喘以及 COPD 的急性發作。有文獻指出，使用益生菌能降低孩童的病毒感染發生率，以避免日後因呼吸道感染而發展成為氣喘^5,10。目前，已有證據顯示如 LGG、Lactobacillus casei Shirota (LcS) 及 DN114001等益生菌，在腸胃道或呼吸系統的感染 (包含細菌以及病毒，例如流感病毒) 有預防/治療的效果⁵。

一篇 Cochrane 的 systematic review 指出，益生菌 (如：Lactobacillus casei rhamnosus，或 Bifidobacterium longum + Lactobacillus bulgaricus + Streptococcus thermophiles 的合併使用) 相較於控制組 (如：單純使用安慰劑) 來說，能降低加護病房常見的呼吸器相關肺炎 (ventilator associated pneumonia；VAP) 的發生率。這篇由 Bo L 等人發表的考科藍文章，收集了8篇跟益生菌應用於降低 VAP 發生率有關的文獻來做系統性回顧分析。雖然收錄文獻的證據等級並不高，但分析出來的結果顯示使用益生菌與降低 VAP 的發生率有關¹¹。

三、益生菌與慢性阻塞性肺部疾病

慢性阻塞性肺部疾病 (chronic obstructive pulmonary disease；COPD) 是國人十大死因排名的第7位，耗用的醫療資源不容小覷，也因此改善患者的生活品質是治療 COPD 的主要目標¹²。COPD 的特徵為慢性發炎所造成的呼吸道狹窄以及肺部損傷上述兩者所導致的呼吸受阻¹³。其中，造成 COPD 的原因，吸菸佔了很大的因素⁵。

COPD 在穩定期 (stable COPD) 以及急性發作期 (exacerbations of COPD) 的治療會有所不同。根據 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)，依照疾病以及急性發作的風險可以分成A、B、C、D 四個 Group 來作治療。在穩定期的治療上主要以 COPD 的嚴重程度以及過去急性發作的次數作為藥物選擇的依據；急性發作期常用的藥物治療為支氣管擴張劑、皮質類固醇以及抗生素¹⁴。呼吸道的感染佔了 COPD 急性發作原因的70%，抗生素的選擇則根據可能受感染菌種的風險來決定治療計畫⁷。

氣管發炎的反應情形與 COPD 患者的嚴重程度有著密切的關係，許多研究指出與 T cells 和 NK cells (natural killer cell) 的免疫反應有關。COPD 的病毒感染也可能引起急性發作，佔了總 COPD 發生案例的40%-60%。NK cell 的活化在病毒感染的早期免疫反應佔了重要的角色，活化後的 NK cell 能夠製造大量的 IFN-Ƴ 來控制病毒的感染情形。吸菸會抑制 NK cell 的活化以及其 cytokine 的釋放。相比於非吸菸者，吸菸者體內的 NK cell 活性較低；但每日服用益生菌 Lactobacillus casei Shirota 則能夠增加吸菸患者的 NK cell 活性，顯示益生菌可能在 COPD 患者中―特別是有頻繁病毒感染的患者―是有效果的。另外也有文獻指出，服用含有 Lactobacillus 的優酪乳能恢復預防吸菸患者的 NK cell 活性，甚至能預防患者的心血管疾病⁵。

伍、討論與結論

雖然益生菌在上述的文獻當中有不少益處被提到，其安全性以及副作用仍是臨床上使用時必須特別注意的，例如抗藥性基因的轉移、代謝物的毒性作用等；另外也有零星的案例是益生菌導致菌血症、敗血症或黴菌血症發生³。台灣曾發表一篇與與乳酸桿菌屬 (Lactobacillus species) 相關菌血症的回溯性研究，研究結果顯示乳酸桿菌屬，例如 L. salivarius、L. paracasei 和 L. fermentum 等，都跟菌血症的高致死率有關¹⁵。

目前益生菌在於肺部疾病臨床的使用上，尚無法取代正規的藥物治療，仍屬於輔助療法。除了氣喘和 COPD 等慢性肺部疾病外，也有些益生菌應用在肺部感染疾病 (例如：肺炎等) 的研究，但其角色並無法取代傳統抗生素的治療。縱使目前無法完全使用益生菌來達到治療的效果，但隨著越來越多益生菌的相關研究的成果，讓醫療臨床的輔助治療，多了一個不同的選擇。