Lurasidone 為非典型抗精神病藥物，於2011年在美國上市，現今已核准的適應症包括思覺失調症 (schizophrenia) 及第一型雙極性疾患之鬱症 (bipolar I depression)。其療效可能是經由結合中樞多巴胺第二型 (D2)、血清素第二型 (5-HT2A) 及七型 (5-HT7) 受體拮抗作用所調控。用於思覺失調症建議劑量為40-80 mg/day，用於第一型雙極性疾患之鬱症建議劑量為20-120 mg/day。飯後30分鐘內或隨餐服用 (至少350大卡)，可達最佳治療效果。此外，使用 lurasidone 治療，產生鎮靜或體重增加/肥胖的風險相對較低。

關鍵字： 思覺失調症、雙極性疾患之鬱症、schizophrenia、bipolar I depression、Lurasidone

壹、前言

思覺失調症患者需長期服藥控制病情，市面上大多藥物會影響代謝性參數 (例如：體重增加、血脂、血糖)，其衍生之心血管問題進而影響患者生活及社交功能，增加家庭、社會及醫療費用支出與負擔。

躁鬱症主要是患者的情緒狀態會在狂躁和憂鬱兩個極端之間變化，一個躁鬱症患者終其一生可能會在狂躁期、憂鬱期及正常期之間變化擺盪。一般而言，躁鬱症患者一生之中，憂鬱期的時間大於躁期的時間，患者自殺比例相當高，若是妥善治療，患者可以與常人一樣無異；但若沒有妥善治療，對於健康及生活影響極大，經常會拖累整個家庭。

Lurasidone 為非典型抗精神病藥物，於2011年在美國上市，分子結構 (圖一)¹，其對體重、代謝性參數影響極小，提供病人長期服藥下之安全性。此外，lurasidone 除了核准治療成人及青少年思覺失調症 (schizophrenia) 外，並於2017年12月核准治療第一型雙極性疾患之鬱症 (bipolar I depression) 發作。

 

 

貳、Lurasidone 作用機轉

Lurasidone 主要治療思覺失調症和雙極性疾患之鬱症發作，其療效可能是經由結合中樞多巴胺第二型 (D2) 和血清素第二型 (5-HT2A) 受體拮抗作用所調控。除此之外，lurasidone 也是血清素第一型 (5-HT1A) 受體之部份作用劑 (partial agonist) 及強力的血清素第七型 (5-HT7) 受體拮抗劑。血清素第七型 (5-HT7) 受體拮抗作用顯示與生理時鐘、體溫調節、睡眠、認知功能改善具相關性²，並具類似抗憂鬱效果 (antidepressant-like activity)³；有別於其他非典型抗精神病藥物，lurasidone 對於α1腎上腺素受體、毒蕈鹼 (M1) 和組織胺 (H1) 受體的鍵結親和力低 (表一)⁴。

 

 

參、藥物動力學

Lurasidone 吸收後在1-3小時內可以到達血漿中藥物濃度高峰 (Cmax)，預估其吸收率為服用劑量的9-19%。服用40 mg 的 lurasidone 後，平均擬似分佈體積 (%CV) 為6173 (17.2) L，lurasidone 對血清蛋白質具高度結合力 (約99.8%)，主要與白蛋白 (albumin) 及α1-糖蛋白 (α1-glycoprotein) 結合。在食物影響的試驗中顯示，進食後服用 lurasidone 的平均 Cmax 與 AUC 分別約為空腹時的3倍與2倍；且攝取350至1000大卡的食物後服用 lurasidone，顯示不同大卡與不同脂質含量之食物藥物交互作用皆相似，未觀察到不同食物會造成不同的影響⁵。

Lurasidone 主要經肝臟酵素 CYP3A4代謝，排除半衰期約為18小時，服藥後約7天可達到藥物穩定血中濃度。體外試驗顯示 lurasidone 並非 CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或 CYP2E1等酵素的受質，約89%經尿液及糞便排除¹。

肆、臨床試驗

Lurasidone 由5個短期 (6週) 的安慰劑對照組試驗中，符合精神疾病診斷標準 (DSM-IV) 的成人受試者以正性與負性症狀量表 (positive and negative syndrome scale, PANSS) 及臨床整體印象-嚴重度量表 (Clinical Global Impression severity scale, CGI-S) 評估療效。其中兩個試驗包括活性對照組 (投予 olanzapine 或 quetiapine extended-release)，以探討試驗靈敏度。研究顯示，lurasidone 40 mg/day 及120 mg/day 皆能有效改善病人症狀 (圖二)⁶。

 

 

在一為期6個月思覺失調症病人認知改善的臨床試驗中，相較於 quetiapine extended release，服用 lurasidone 40-160 mg 病人，能有效改善病人認知功能 (圖三)⁷。

 

 

患有第一型雙極性疾患鬱症發作有或無循環週期、無精神病特徵之成人病人，為期六週、多臨床中心、隨機、雙盲、安慰劑對照組試驗 (N = 485)，病人被隨機分配至 lurasidone 彈性劑量範圍 (20-60 mg/day 或每日80-120 mg/day) 或安慰劑，結果顯示從基礎值到第六週的蒙哥馬利憂鬱量表 (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) 分數變化中，lurasidone 合併鋰鹽或 valproate 之療法，在第六週減少 MADRS 總分的效果勝過安慰劑 (表二)^8,9。

患有第一型雙極性疾患鬱症發作有或無循環週期、無精神病特徵之成人病人，為期六週、多臨床中心、隨機、雙盲、安慰劑對照組試驗 (N = 340) 中，在接受鋰鹽或 valproate 治療後仍有殘留症狀之病人被隨機分配至其中一組 lurasidone 彈性劑量範圍 (20-120 mg/day) 或安慰劑，結果顯示，從基礎值到第六週的 MADRS 分數變化中，lurasidone 合併鋰鹽或 valproate 之療法，在第六週減少 MADRS 總分的效果勝過安慰劑 (表二)^8,9。

 

表二 成人第一型雙極性疾患之鬱症發作試驗的主要療效結果 (MADRS 總分)^8,9

 

將15個治療思覺失調症之抗精神病藥物進行統合分析 (meta-analysis)，以評估不同隨機雙盲臨床試驗，其藥品之間療效及副作用關係，研究顯示，lurasidone 對於體重增加 (weight gain) 的影響，其標準平均差 (standard mean difference, SMD) 為0.1、對於 QTc 延長的影響，其風險值 (Odds ratio, OR) 為-0.10，顯示 lurasidone 對於體重增加及 QTc 延長的影響較多數抗精神病藥物小 (圖四、五)¹⁰。

 

 

經由多個臨床試驗證實，lurasidone 其安全性及耐受性佳，用於成人思覺失調症試驗代謝性參數 (膽固醇、三酸甘油脂、血糖)影響極小 (表三)¹¹。

 

表三 成人思覺失調症試驗代謝性參數¹¹

 

伍、使用劑量及用法

藥物動力學試驗結果顯示，相較於空腹狀態，進食狀態下之藥物血中濃度約可增加2-3倍，lurasidone 建議一天一次，起始劑量不需調整 (titration)，飯後30分鐘內或隨餐服用 (至少350大卡)，可達最佳治療效果。成人思覺失調症建議治療劑量為40-160 mg，13至17歲青少年建議治療劑量為40-80 mg，成人第一型雙極性疾患鬱症發作建議起始劑量為20 mg，劑量範圍每日20-120 mg。

中度腎功能不全病人 (肌酐酸清除率30至 ＜50 mL/min) 及嚴重腎功能不全病人 (肌酐酸清除率 ＜30 mL/min)，建議需調整劑量，起始劑量建議為20 mg/day，每日劑量不得超過80 mg。

中度 (肝硬化指數7-9) 肝功能不全及嚴重 (肝硬化指數10-15) 的肝功能不全患者，建議需調整劑量，起始建議劑量為20 mg/day，中度肝功能不全患者的每日劑量不得超過80 mg，嚴重肝功能不全患者的每日劑量不得超過40 mg。

陸、副作用

對思覺失調症患者每日投予20-160 mg 的lurasidone，最常見 (發生率 ≧ 5%且至少為安慰劑組之兩倍高) 的不良反應為嗜睡、靜坐不能 (akathisia)、錐體外症狀群 (extrapyramidal symptoms) 與噁心¹²。成人雙極性疾患的鬱症發作之患者每日投予20-120 mg 的 lurasidone，服用 lurasidone 的患者最常見 (在任一劑量組，發生率 ≧ 5%，且至少為安慰劑組之兩倍高) 的不良反應為靜坐不能、錐體外症狀群、嗜睡、噁心、嘔吐、腹瀉與焦慮，患者還是可能出現體重、身體質量指數 (BMI)、血脂參數和血糖控制指標的變化，但發生率較低。成人雙極性疾患的鬱症發作，合併鋰鹽或 valproate 療法之患者每日投予20-120 mg 的 lurasidone，最常見 (發生率 ≧ 5%，且至少為安慰劑組之兩倍高) 的不良反應為靜坐不能、錐體外症狀群、嗜睡，發生代謝症候群 (metabolic syndrome, MS) 的危險性相對低^12,13。

柒、注意事項及病人教育

Lurasidone 可能會造成姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension) 及暈厥 (syncope)，可能是由於其α1-腎上腺接受體拮抗作用的緣故。一般而言，在剛開始治療及增加重劑量時，發生的風險最高。有較高風險發生這些不良反應，或因低血壓引發如脫水 (dehydration)、低血容 (hypovolemia)、服用降血壓藥治療、心血管疾病病史 (如心臟衰竭，心肌梗塞，心臟缺血或傳導異常) 及腦血管疾病併發症，以及未曾接受過抗精神病藥物治療的患者，應考慮使用較低的起始劑量及較慢的調整劑量，並監測其姿勢性生命徵象¹⁴。

Lurasidone 可能導致嗜睡、運動及感覺不穩定 (motor and sensory instability) 等副作用，其可能導致跌倒 (fall)，因而造成骨折或其他損傷；也可能會損害判斷、思考或運動的能力，應告知病人不要操作危險機械，包括汽車¹⁴。

使用 lurasidone 時需注意有癲癇病史或是可能降低癲癇發作閾值狀況的患者，特別是65歲或以上族群，因其可能比較容易發生癲癇發作閾值降低的情形。抗精神病藥物會破壞身體降低核心體溫的能力，故劇烈運動、暴露於高熱、同時接受抗膽鹼藥物或有脫水症狀的患者，處方 lurasidone 時應予以適當的照顧¹⁴。

Lurasidone 和其他抗精神病藥物應慎用於有吸入性肺炎風險的患者，吸入性肺炎是老年患者發病和死亡的常見原因，特別是晚期阿茲海默失智症患者¹⁴。

服用 lurasidone 的患者，應避免食用葡萄柚及葡萄柚汁，因可能會抑制 CYP3A4並改變 lurasidone 的治療濃度¹⁵。

捌、交互作用

Lurasidone 主要由 CYP3A4酵素所代謝，其不應與強力 CYP3A4抑制劑 (ketoconazole, clarithromycin, ritonavir, voriconazole, mibefradil 等) 或強力 CYP3A4誘導劑 (rifampin, avasimibe, St. John's wort, phenytoin, carbamazepine 等) 併用。當與中度 CYP3A4抑制劑 (diltiazem, atazanavir, erythromycin, fluconazole, verapamil 等) 併用時，lurasidone 的治療劑量應減半。當 lurasidone 與中度 CYP3A4誘導劑 (bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin) 併用時，可能須增加 lurasidone 的劑量¹⁵。服用此藥的患者，應避免食用葡萄柚及葡萄柚汁¹⁵。

玖、結論

Lurasidone 除了核准治療成人及青少年思覺失調症外，也用於第一型雙極性疾患鬱症發作。儘管臨床上有多種口服抗精神病藥物，但由於副作用型態，如運動功能障礙、乳溢、代謝性參數異常 (血脂、血糖) 或體重改變等問題，間接增加罹患心血管疾病之風險¹⁰。然而，Lurasidone 經由多個臨床試驗證實，其安全性及耐受性佳，並對於體重、總膽固醇、三酸甘油脂、血糖等代謝性參數影響極小，lurasidone 提供了兼顧疾病症狀控制及安全性的新選擇藥物。