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Vol. 34 No.3
Sep. 30 2018
中華民國一○七年九月三十日出版

Pembrolizumab 於非小細胞肺癌之療效


花蓮慈濟醫院藥學部藥師 何振珮

摘要

免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor) 是癌症免疫療法 (immunotherapy) 的新趨勢。而 pembrolizumab 為 programmed death 1 (PD-1) 免疫檢查點抑制劑,用於治療非小細胞肺癌 (non-small-cell lung carcinoma)。Pembrolizumab 相較於化學治療、放射治療或標靶藥物治療,已發現顯著延長非小細胞肺癌病人的療效反應率、癌症無惡化存活期與存活率,並有較佳的藥物安全性。因此,pembrolizumab 不僅是非小細胞肺癌治療發展的新希望,也帶給了非小細胞肺癌病人一種治療新選擇。

關鍵字: pembrolizumab、免疫療法、非小細胞肺癌、immunotherapy、non-small-cell lung carcinoma

壹、前言

根據調查顯示,2015年臺灣十大死因第一名為癌症,而肺癌為癌症死因第一名,死於肺癌人數為9,232人 (死亡率:39.3人/十萬人口)1。全世界每年約一百六十萬人,因肺癌導致死亡2,佔所有癌症死因的20至27%2,3。其中,男性的肺癌死亡率遠高於女性1-3。世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 將肺癌依組織型態、治療和預後之不同,分為非小細胞肺癌 (non-small-cell lung carcinoma, NSCLC) 與小細胞肺癌 (small-cell lung carcinoma, SCLC),而非小細胞肺癌可再細分為肺腺癌 (adenocarcinoma)、鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 與大細胞癌 (large cell carcinoma)2,4。在臺灣,非小細胞肺癌佔所有肺癌病人數的85至88%5

貳、非小細胞肺癌病因

世界衛生組織調查發現,吸菸 (包含二手煙) 是導致肺癌發生的主要危險因子2。其中,死於肺癌的病人,有85%為吸菸者5。而其它導致肺癌發生的次要危險因子,分別為暴露於氡氣、多環芳香烴、鉻、鎳、石棉、有機砷、結晶二氧化矽、放射物質、空氣污染 (例如:燃煤排放)、廚房油煙、二手煙暴露之工作環境、肺部疾病 (例如:肺結核)、遺傳等2-5

參、非小細胞肺癌症狀

非小細胞肺癌在腫瘤細胞擴散前,病人並無任何不適症狀發生4。可是,一旦肺癌在腫瘤細胞擴散後,病人早期臨床症狀為4:一、胸痛:胸痛會因深呼吸、咳嗽或大笑而更痛;二、咳血或有深黃色痰液;三、咳嗽:咳嗽不會隨時間消失,甚至會更嚴重。晚期臨床症狀為4:(一)疲倦;(二)體重減輕和食慾不振;(三)呼吸困難;(四)聲音沙啞;(五)支氣管炎或肺炎等感染:感染症狀會反覆發作。而當腫瘤細胞轉移至身體其它器官時,病人會併發以下情形4:1.骨痛:背部或臀部發生疼痛;2.手臂與腿部呈現虛弱或麻木症狀;3.頭痛、頭暈或暈厥;4.黃疸:皮膚與眼睛呈現黃色;5.身體表面出現腫塊:腫瘤細胞轉移至皮膚,導致皮膚出現腫塊;6.頸部或鎖骨上方淋巴結腫大。

肆、非小細胞肺癌診斷

非小細胞肺癌之癌症分期,依據腫瘤細胞大小 (T)、淋巴腺 (N) 與遠端轉移 (M) 情況,分為 I、II、III、IV 期4,5,而癌症分期診斷工具為胸部X光、電腦斷層檢查、支氣管鏡檢、痰液細胞學檢查、超音波檢查、全身骨頭掃描檢查、腦部磁振照影、正子攝影掃描、胸腔鏡手術與縱膈腔鏡術4,6。再者,非小細胞肺癌的診斷是抽取肺或轉移器官分泌物或活體細胞組織切片,進行病理或細胞學診斷,而抽取分泌物或切片工具為細針抽取檢查、支氣管鏡合併切片與抹片檢查、電腦斷層導引切片檢查與超音波導引切片4,6

伍、非小細胞肺癌治療

非小細胞肺癌治療是依據癌症期別與組織型態不同,而有不同治療模式2,4,5。癌症第I期:病人須進行肺葉切除手術與縱膈腔淋巴腺摘除。手術後,IA 期病人只要定期追蹤病情即可,IB 期病人則須再接受口服化學治療藥物一至二年。癌症第 II 期:病人須進行手術,於手術後,再接受四個療程輔助性化學治療,並在治療完成後定期追蹤病情。癌症第 III 期:IIIA 期病人須進行手術,並再持續接受四個療程的輔助性化學治療;或者病人先接受化學治療二或三個療程,再進行手術。IIIB 期病人須先接受化學治療與放射線治療,再進行手術。癌症第 IV 期:病人因有肋膜腔積水或癌症之遠端器官轉移情況,只能接受化學治療藥物或標靶藥物治療5

過去非小細胞肺癌病人在使用化學治療藥物的療效不佳,且藥物副作用大,五年整體存活率 (overall survival rate, OSR) 為15%7。現今對於非小細胞肺癌之標靶藥物治療中,以腫瘤細胞生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 之酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKI) 為其有效且耐受性極佳之治療藥物。當病人的腫瘤細胞生長因子接受器發生突變時,服用 EGFR-TKI 才具有其治療效果7。目前,EGFR-TKI 藥物包括:erlotinib、gefitinib 等。不過,近年陸續有研究發表對於癌症最新的治療方法,此治療方法稱之為癌症免疫療法 (immunotherapy)。癌症免疫療法是利用人類自身免疫系統的強化或外加賦予免疫能力,用於預防及治療疾病模式。1990年有研究也發現,在死亡T細胞上表現的一種分子,稱為 programmed death 1 (PD-1),能阻斷T細胞活化7-9。目前,PD-1免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor) 包括:pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab 等。

陸、Pembrolizumab 之藥物簡介

2015年美國食品藥物管理署 (Food and Drug Administration, FDA)、日本厚生勞動省與2016年台灣衛生福利部食品藥物管理署陸續核准最新癌症免疫療法藥物 pembrolizumab (Keytruda),用於治療已接受過含鉑化學治療藥物 (platinum-based chemotherapy) 或 ALK/EGFR 基因突變相關治療的 PD-L1陽性 (≥ 50%) 非小細胞肺癌7-9

一、藥物機轉

Pembrolizumab 是屬於 PD-1免疫檢查點抑制劑,其藥物作用機轉是藉由T細胞上之 PD-1接受器與配體 programmed death ligand 1 (PD-L1)、PD-L2進行結合反應,引發T細胞活化與增生,進而促使免疫反應對腫瘤的抑制作用8,9

二、藥物動力學

Pembrolizumab 清除率為195 mL/day,分布體積為6 L,半衰期約22-23天,並於18週內達穩定狀態的藥物血中濃度7

三、藥物用法與用量

Pembrolizumab 用於治療非小細胞肺癌的建議劑量為2 mg/kg,每三週施打一劑,每次靜脈點滴輸注30分鐘,總共施打兩年或施打至疾病惡化為止7,8。肝、腎功能不佳者,pembrolizumab 不需調整劑量7,8。Pembrolizumab 懷孕分級為D級,顯示對於人體胚胎有不良影響,但是當藥物使用的效益遠高於使用其它藥物時,此藥仍可使用於懷孕婦女7,8。Pembrolizumab 可能會分泌至乳汁,故建議在治療期間和在最終劑量後4個月中斷哺乳7,8

四、藥物交互作用

目前 pembrolizumab 並無顯著交互作用的研究報告7,8

五、藥物副作用

Pembrolizumab 最常見的副作用為疲倦 (20%)、食慾降低 (14%)、噁心 (11%)、搔癢 (8%)、腹瀉 (7%)、皮疹 (6%)、呼吸困難 (6%)、甲狀腺功能低下 (6%)、甲狀腺功能亢進 (4%)、肺炎 (4%)7,8,10,11

柒、 Pembrolizumab 用於非小細胞肺癌之臨床試驗結果

根據2014年一項 phase 1b、多國多中心之隨機分派臨床試驗,收錄173位受試者為晚期癌症病人,研究追蹤8個月12。結果發現低劑量 pembrolizumab 2 mg/kg 與高劑量 pembrolizumab 10 mg/kg 均能顯著延長病人整體療效反應率 (overall response rate, ORR)(26% [95% CI 17-37] vs 26% [95% CI 17-38])、癌症無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 中位數 (22星期 [95% CI 12-36] vs 14星期 [95% CI 12-24]) 與一年整體存活率 (58% [95% CI 47-68] vs 63% [95% CI 51-72])。在藥物安全性,低劑量 pembrolizumab 2 mg/kg 與高劑量 pembrolizumab 10 mg/kg 最常見的副作用為疲倦 (33% vs 37%)、搔癢 (26% vs 19%)、皮疹 (18% vs 18%) (表一)。

2015年,另一項關於非小細胞型肺癌之 phase 1隨機分派臨床試驗,收錄495位受試者為晚期或轉移之非小細胞肺癌病人13,14。結果顯示,若病人的腫瘤細胞有表現 PD-1之配體 PD-L1,接受低劑量 pembrolizumab 2 mg/kg 或高劑量 pembrolizumab 10 mg/kg 均能顯著延長病人整體療效反應率19.4% (95% CI 16.0-23.2)、癌症無惡化期存活期中位數3.7個月 (95% CI 2.9-4.1)與整體存活 (overall survival, OS) 中位數12.0個月 (95% CI 9.3-14.7)。在藥物安全性,pembrolizumab 最常見的副作用為疲倦 (19.4%)、搔癢 (10.7%)、食慾降低 (10.5%)、皮疹 (9.7%)、關節痛 (9.1%)、腹瀉 (8.1%)、噁心 (7.5%) 與甲狀腺功能低下 (6.9%) (表一)。

 

表一 Pembrolizumab 用於非小細胞肺癌之臨床試驗結果

 

在2015年,一項 phase 2/3、多國多中心之之隨機分派臨床試驗,收錄1034位受試者為 PD-L1陽性之非小細胞肺癌病人,隨機分配至低劑量 pembrolizumab 2 mg/kg、高劑量 pembrolizumab 10 mg/kg 與 docetaxel 三組15。觀察整體療效反應率在低劑量 (18.0%) 或高劑量 (18.5%) pembrolizumab 組病人均優於 docetaxel 組 (9.3%);進一步觀察 PD-L1 TPS ≥ 50%病人,不論是低劑量 (30.2%) 或高劑量 (29.1%) pembrolizumab 組病人整體療效反應率更遠優於 docetaxel 組 (7.9%)。對於癌症無惡化存活期中位數,低劑量 (3.9個月) 或高劑量 (4.0個月) pembrolizumab 組和 docetaxel 組 (4.0個月) 風險比 (hazard ratio, HR) 均無顯著性差異 (p > 0.001);然而若進一步觀察 PD-L1 TPS ≥ 50%病人,無論是低劑量 (5.0個月) 或高劑量 (5.2個月) pembrolizumab 組病人癌症無惡化存活期中位數均優於 docetaxel 組 (4.1個月),且都達顯著差異 (p < 0.0001)。整體存活中位數,不論是低劑量 (10.4個月) 或高劑量 (12.7個月) pembrolizumab 組病人均優於 docetaxel 組 (8.5個月),且風險比均達顯著 (p < 0.001 ),當進一步觀察 PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 50% 非小細胞肺癌病人,不論是低劑量 (14.9個月) 或高劑量 (17.3個月) pembrolizumab 組病人整體存活中位數均優於 docetaxel 組 (8.2個月),且風險比均達顯著 (p < 0.001 )。在藥物安全性,不論是低劑量 (63%) 或高劑量 (66%) pembrolizumab 組的藥物不良反應均低於 docetaxel 組 (81%)。對於 grade 3至5的藥物不良反應,低劑量 (13%) 或高劑量 (16%) 的 pembrolizumab 組均低於 docetaxel 組 (35%)。此外,接受 pembrolizumab 治療的病人,發生免疫相關的藥物不良反應,最常出現的是甲狀腺功能低下 (8%),其次是肺炎 (4-5%) 和甲狀腺功能亢進 (4-6%),但是 grade 3至5免疫相關的藥物不良反應發生極少 (表一)。

捌、結論

利用人類自身免疫系統強化或外加賦予免疫能力攻擊癌症細胞,已成為癌症治療新趨勢。對於這些臨床試驗結果,癌症免疫療法之免疫檢查點抑制劑 (例如:pembrolizumab) 相較於化學治療、放射治療或標靶藥物治療,已發現顯著延長非小細胞肺癌病人的療效反應率、癌症無惡化存活期與存活率,並有較佳的藥物安全性。因此,pembrolizumab 不僅是非小細胞肺癌治療發展的新希望,也帶給了非小細胞肺癌病人一種治療新選擇。

 

 

 

 

 

 

Efficacy of Pembrolizumab in Non-small-cell Lung Carcinoma

Chen-Pei Ho
Department of Pharmacy, Buddhist Tzu Chi General Hospital

Abstract

The immune checkpoint inhibitors of immunotherapy for cancers have become a crucial modality for carcinoma treatment. Pembrolizumab (Keytruda), a programmed death 1 (PD-1) immune checkpoint inhibitor, has exhibited many beneficial effects in immunotherapy for non-small-cell lung carcinoma. It has significantly increased the response rate, progression-free survival and survival rate with better drug safety compared to those of chemotherapy, radiotherapy or targeted therapies in patients with non-small-cell lung carcinoma. Pembrolizumab, is a highly expected option for treating patients with non-small-cell lung carcinoma.

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