酒癮，在 DSM-V 裡的正式診斷名稱為-酒精使用障礙症 (Alcohol use disorder, AUD)，是合併 DSM-IV 診斷裡酒精濫用 (Alcohol Abuse) 及酒精依賴 (Alcohol Dependence)。酒精使用障礙症的治療以減低飲酒攝取量為目標，對於一些重度飲酒者，還無意願完全戒酒的個案，藉由藥物治療合併心理治療，能降低飲酒頻率或飲酒攝取量，以改善個人健康。Naltrexone 作用機轉為競爭性阻斷鴉片類受體，降低對酒精的渴求，預防病人重度飲酒，降低健康風險。但 naltrexone 在國內還沒有取得藥品許可證，台灣的使用經驗有限，臨床醫療人員處方該藥時須小心謹慎，不可與鴉片類藥品併用，以免產生戒斷症狀，同時須監測肝功能，充分衛教病人。

關鍵字： naltrexone、酒精使用障礙症、酒精依賴、酒精濫用

壹、前言

酒精使用障礙症 (Alcohol use disorder, AUD) 是常見物質使用障礙症 (Substance Use Disorders)，是一般人死亡率的三倍¹。WHO 估計全世界約有七千五百萬人以上都有酒精濫用和酒精依賴的問題，每年約有將近兩百萬人因此而死亡²。酒精使用障礙症患者容易忽略自身健康問題，或者害怕被發現酒癮問題而不就醫。以美國為例，AUD 患者接受治療的比率低於三分之一，接受藥物治療的患者更是少於百分之十³。根據世界衞生組織，每一「酒精單位」為含有十克純酒精。酒精重度攝取定義為，男性一天飲酒大於五個飲酒單位，女性大於四個單位²。以一瓶酒精濃度3.5%，350毫升的罐裝啤酒的酒精含量，可當作一個「酒精單位」。酒精重度攝取會增加健康風險，包括癌症、認知障礙、肝硬化、慢性胰臟炎、中風、憂鬱、自殺、傷害與暴力，帶來許多家庭社會，甚至治安問題。台灣健保資料庫分析結果也顯示，酒精使用障礙症的門急診或是住院機率都較非酒精使用障礙症者來的高⁴。心理治療對酒精濫用與酒精依賴是有幫助的，卻仍有百分之七十會再犯，透過藥物治療可降低酒精飲用量及延長戒酒 (abstinence) 時間。COMBINE Study 也指出藥物治療必需合併認知行為及心理治療才能有效治療酒精使用疾患，改善個人健康風險⁵。酒癮治療藥物分兩大部分，一為治療及控制急性酒精戒斷症狀，是以 benzodiazepines 為主要治療藥物；另一目的為藉由藥物協助病人，達到長期酒精戒治，常見的藥品有 naltrexone、acamprosate 及 disulfiram 等。

貳、適應症

Naltrexone 是在1963年由 Endo Laboratories 合成，美國食品藥物管理局於1984年核准用於治療鴉片類毒品成癮，到了1994年 FDA 才核准 naltrexone 用於酒精使用障礙症治療⁶。Naltrexone 尚未取得台灣許可證，目前由衛福部以專案方式進口。Naltrexone 建議用量為每日一次，一次50 mg。2015年，英國國家健康與照顧卓越研究院指引 (The National Institute for Health and Care Excellence guideline, NICE guideline) 建議，naltrexone 用於中重度酒精依賴患者，預防再度飲酒，最多服用六個月。如果服用超過四到六星期仍有飲酒情形，應該考慮停藥⁷。

參、作用機轉及藥物動力學

Naltrexone 是非選擇性的類鴉片受體拮抗劑，是 oxymorphone 同種合成物，結構上與 oxymorphone 不同點在於氮原子上以 cyclopropylmethyl group 取代甲基。Naltrexone 結構與另一個類鴉片受體拮抗劑 naloxone 類似，naltrexone 可競爭性結合鴉片類受體，阻斷嗎啡、海洛因等鴉片類藥品的藥理作用。鴉片成癮者使用 naltrexone 後，利用其抵消鴉片類藥物的正增強作用 (positive reinforcement)，使個案在濫用鴉片類藥物時，無法產生預期的欣快效果，進而降低其對鴉片類藥物之渴求，減低其濫用誘因而放棄使用。Naltrexone 核准於酒精物質使用障礙症之適應症，可能與 naltrexone 抑制飲酒後產生的內生性嗎啡的欣快感有關，降低對酒精的渴求及正向回饋 (reward response)。口服的 naltrexone，生體可用率為5%至40%，naltrexone 可於口服一小時後達到最高血中濃度，並經肝臟代謝為活性代謝物 beta-naltrexol。Naltrexone 的平均半衰期是4小時，beta-naltrexol 是13小時⁸。

肆、臨床實證

2005年在台灣，由黃名琪醫師等人首度執行 naltrexone 的隨機分派雙盲臨床試驗⁹，共納入40位20至60歲台灣成年男性並符合 DSM-III-R 的酒精依賴及酒精濫用的病人，接受至少兩星期的酒精戒斷治療之後，再服用 naltrexone 每天50 mg，共14週，同時每次回診時接受30分鐘支持性心理治療，以加強戒酒及服藥配合度。試驗結果發現，naltrexone 組與對照組比較，兩組間在復發率並無顯著差異 (p = 0.671)，而 naltrexone 組對酒精的渴求度較安慰劑組低 (p < 0.001)。該試驗對於再復發 (relapse) 的定義為一天飲用超過五個酒精單位或一星期當中有五天以上的血中的酒精濃度超過100 mg/dL，或須住院接受酒精戒斷治療。該試驗結論是 naltrexone 治療酒精依賴病人可降低對酒精的渴求。反觀過去大部分的臨床試驗結果，naltrexone 雖可降低復發率、但對於降低渴求度的結果並不一致。由於台灣原住民體內酒精代謝酵素基因型與漢民族不同，因此黃名琪醫師的試驗是以漢民族為試驗對象。黃醫師認為，除了評估是否再復發及渴求度之外，應該再增加評估病人的飲酒量、飲酒頻率和再復發時間，而且該試驗的收納人數過少，統計效力不足，致使兩組試驗結果無法呈現統計上顯著差異。

在 naltrexone 對肝功能影響方面，黃名琪等人的臨床試驗結果顯示兩組病人的肝指數 AST、ALT、GGT 皆無差異。另一個針對 naltrexone 肝毒性台灣本土性研究，由國防醫學院在2006年發表，共收納74個符合 DSM-IV 酒精依賴病人，服用 naltrexone 每天50 mg，共12週。試驗結果發現 naltrexone 在建議服用劑量下，病人的肝指數 AST 及 ALT 不升反降，有統計上差異。然而作者自己指出該試驗無對照組，且在最後第十二周時，有一位病人的 aminotransferase 升高，故無法完全忽略 naltrexone 對於肝指數的影響¹⁰。

2010年，包含50個隨機分配臨床試驗 (randomized clinical trial, RCT)，總計7793個案的 Cochrane Study 中，發現 naltrexone 能降低酒精使用疾患者之重度飲酒風險及減低飲酒日數 RR 0.83(95% CI 0.76 to 0.90)¹¹。2014年，刊載於 JAMA¹²，以系統性文獻回顧 (systematic review) 和統合分析 (meta-analysis) 方法，收納53個研究，共9140個案例，分析使用 naltrexone、acamprosate 及 disulfiram，並合併社會心理方法介入治療酒精使用障礙症，評估患者的：一、酒精耗用情形，包括再度飲酒、再度重度飲酒、飲酒天數、重度飲酒天數；二、健康評估，包括交通意外事故、受傷、生活品質、生活功能及死亡率；三、不良反應。統合分析發現每天口服 naltrexone 50 mg，預防再次飲酒之 NNT (Number Needed to Treat) 為20；預防再次重度飲酒之 NNT 為12，即每20個患者每天接受口服50 mg naltrexone 治療，可以有一個患者不再度飲酒；每12個患者每天接受口服50 mg naltrexone 治療，可以有一個患者不會重度飲酒。

伍、副作用和注意事項

Naltrexone 耐受性佳，常見副作用為噁心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、緊張、疲倦、睡眠障礙。在一個以肥胖族群的試驗中發現，每天以五倍的建議劑量，即300 mg naltrexone，服藥3-8週後，其 ALT 指數上升3-19倍。在另一個對照組試驗中，每天使用 naltrexone 50 mg 治療鴉片類成癮或酒精類成癮患者，發現轉氨基酶 (transaminase) 顯著比安慰劑組高。因此肝功能障礙者須謹慎使用，並監測肝功能，本藥禁用於肝炎患者及肝衰竭患者。Naltrexone 是類鴉片受體拮抗劑，為避免服用 naltrexone 時產生急性戒斷症狀或加重既有戒斷症狀，使用前患者必須停用鴉片類止痛劑7至14天以上。一旦鴉片類藥品依賴者誤用 naltrexone 時，五分鐘之內會引發嚴重戒斷症狀，最長持續48小時，其戒斷症狀在精神方面為混亂、失眠、視幻覺，亦會因為嘔吐、腹瀉造成體液流失⁸。

對於正在使用 naltrexone 治療疼痛的患者，此時體內的類鴉片受體可能因為被 naltrexone 拮抗過，鴉片類止痛藥品 (如：codeine, morphine, oxycodone 等) 的止痛效果反而不如預期的好，建議使用非鴉片類止痛藥品 (如：aspirin, NSAID) 來止痛。倘若必須使用鴉片類止痛劑，需先停用 naltrexone 48-72小時¹³，使用劑量可能需要大於一般劑量，但呼吸抑制的副作用也可能因此而延長並加重，因此建議使用速效型鴉片類止痛劑，並小心調整劑量，嚴密監測臨床症狀。

無論有無憂鬱症共病，物質使用障礙症患者的自殺風險皆高，因此臨床人員須教導患者，如遇情緒低落、有憂鬱傾向或有自傷 (殺) 意念時，須告知醫療人員。首次開立 naltrexone 病人，臨床人員務必充分衛教，告知應隨身攜帶「Natrexone 藥物注意卡」，並於用藥指導單張上簽名，確定病人被告知⁸。

陸、與 Disulfiram 比較

Disulfiram 在1950年代上市，是第一個核准用於治療酒精使用疾患的藥物。Disulfiram 作用機轉是抑制乙醛脫氫酶 (aldehyde dehydrogenase)，使酒精在體內代謝停滯，造成乙醯醛 (acetaldehyde) 堆積於體內，引發身體不適反應，如：臉部潮紅、頭痛、呼吸困難、嘔吐、噁心、胸痛、心悸、低血壓、虛脫等，屬於嫌惡療法。當患者於服用 disulfiram 期間，若不小心誤用含酒精食物或塗抹任何含酒精皮膚保養品或藥膏，都會引發上述不良反應，甚至出現生命危險。Disulfiram 禁用在心衰竭、冠狀動脈疾病、高血壓及有心血管疾病者^2,6。有強烈動機意願戒治酒精的患者服用 disulfiram，在密切監督下服藥，成功機率較大。雖然 disulfiram 上市時間早，根據良好控制的臨床試驗研究結果，並不足以證明 disulfiram 能夠預防再度飲酒或改善酒精的使用量，但其能減少飲酒天數¹⁴。

與 disulfiram 作用機轉不同，naltrexone 能抑制患者對酒精的渴望，降低因飲酒產生的欣快感。Naltrexone 可使用於患者仍有飲酒的狀態，可以降低患者的飲酒量，降低對酒精的依賴，減少酒精對身體健康傷害，且臨床證實可有效降低酒精重度攝取量及重度飲酒的風險¹¹。故 The Maudsley Prescribing Guidelines 建議治療酒精使用障礙症第一線治療藥物為 naltrexone¹³，disulfiram 則為第二線用藥，正在使用鴉片類藥物及肝功能障礙者不宜使用 naltrexone。然而 naltrexone 價格較高，也會是影響處方選擇因素之一，兩者的比較表 (表一)。

 

表一 Naltrexone 與 Disulfiram 比較表

 

柒、結論

有別於傳統的治療酒精使用障礙症是以完全戒治酒精為目標，文獻指出對於一些重度飲酒者，還不想完全戒酒的個案，藉由藥物治療，可降低其飲酒頻率或飲酒攝取量，以改善個人健康^2,15。Naltrexone 是目前治療酒精使用障礙症臨床實證最多的藥物，但在國內還沒有取得藥品許可證，台灣的使用經驗有限，臨床醫療人員在處方該藥時須小心謹慎，監測肝功能，並充分衛教病人，善盡告知義務。