新生兒的缺氧缺血性腦病變 (hypoxic ischemic encephalopathy；HIE) 會影響新生兒腦部甚至全身器官發展。預防 HIE 的次發性大腦神經元細胞受損為治療的主要目標：而低溫療法，藉由降低核心體溫，進而減低代謝率、減少炎性反應，可降低新生兒中重度 HIE 的罹病率與死亡率。近年研究證據顯示低溫療法搭配具有神經保護功能的紅血球生成素 (erythropoietin；EPO)，可改善周產期新生兒 HIE 神經學預後。紅血球生成素用於新生兒 HIE 的治療目前尚未納入健保給付，期望未來有更多大型試驗發表，證實其對於 HIE 新生兒長期神經發展的療效。

關鍵字： 新生兒缺氧缺血性腦病變、低溫療法、therapeutic hypothermia、erythropoietin

壹、前言

周產期窒息 (perinatal asphyxia) 使新生兒大腦發生缺氧缺血的現象，導致新生兒罹患缺氧缺血性腦病變 (HIE)，此症候群會影響腦部及全身器官的長遠發展，同時伴隨高度死亡率及罹病率。在過去的20年間病理和影像學的研究已證明發生窒息後的細胞損傷機制，預防次發性大腦神經元細胞損害是介入措施的目標。近年來全球有越來越多的研究，探討紅血球生成素 (EPO) 用於新生兒 HIE 的臨床療效，因此本文將就疾病、診斷、治療以及低溫療法輔以 EPO 對 HIE 療效來探討。

貳、疾病介紹

根據2014年美國婦產科醫學會定義新生兒 HIE 為一種異質性症候群 (heterogeneous syndrome)¹，係指新生兒妊娠期35週以上，在出生的過程中若受到胎盤剝離、臍帶脫垂、子宮破裂、臍繞頸等因素影響，胎兒出生後發生窒息現象時，將使腦部組織缺氧進而造成大腦局部缺血，導致新生兒罹患 HIE。導致周產期窒息的因子來自三個方面：母親、胎盤、及胎兒本身，發生的時間可在生產前、分娩中或是剛出生之後。臨床表徵與分級則依據1976年 Sarnat 等學者提出的新生兒 HIE stage system 分為²：第一階段者有過度警戒、肌肉張力正常、瞳孔擴張、沒有胎兒酸血症 (fetal acidemia) 及癲癇發作的症狀，心跳速率變化不規則，心跳速率達每分鐘110至160下 (beats per minutes；bpm)。進入第二階段則肌肉張力變低、運動力下降及癲癇發作、瞳孔收縮，心跳速率過快 (> 160 bpm) 或過緩 (< 110 bpm)。第三階段則為意識昏迷、全身鬆弛，缺乏肌肉反射，經常性癲癇發作，且伴隨著胎兒酸血症，心電圖呈現正弦曲線狀模式 (sinusoidal pattern)。

新生兒 HIE 是一種持續進展的疾病狀態，新生兒大腦遭受缺氧缺血性傷害的最初30分鐘至1小時為急性期 (acute phase)，胎盤氧氣與糖分運送受阻，導致胎兒心輸出下降，間接降低大腦血液灌流，糖分運送至大腦的量下降，ATP 大量消耗會導致細胞間鈣、鈉及氯等離子失調，細胞外的麩胺酸 (glutamate) 增加，細胞膜去極化，並產生許多自由基，最終造成細胞毒性的腦水腫。1至6小時為潛伏期 (latent phase)，此時部分大腦血流及氧氣可能因為重新灌流而出血，部分進入有氧呼吸代謝，但連鎖性發炎與細胞凋亡持續進行。6至12小時則進入第二期 (secondary phase)，細胞凋亡與發炎反應持續進行，且會引起續發性的粒線體細胞凋亡，以及造成癲癇發作。大於3天甚至數個月則會進入第三期 (tertiary phase)，續發性的細胞凋亡，部分星狀膠質細胞重塑、增生、修復³。

參、流行病學

全球每年4百萬新生兒死亡中，周產期窒息占死因23%⁴，HIE 的發生率在已開發國家中佔活產數的1至8‰，好發於懷孕週數35周以上的新生兒，每年全球約有10至20%的新生兒因此疾病而死亡，20至45%雖成功存活，但預後常引致其大腦神經細胞病變及損傷³，其他長期後遺症如癲癇、腦性麻痺、肢體障礙、視覺障礙、聽覺受損，甚而影響到智能發展，因此採取治療的時序性相當重要。

肆、臨床特徵與診斷

造成新生兒 HIE 的許多原因仍無法解釋。臨床表徵因中樞神經系統失能與異常使新生兒罹患意識障礙、呼吸困難、肌肉張力異常、癲癇、聽力反射異常、餵食困難、情緒激動等，以及低 Apgar score［註1］、代謝性酸血症 (metabolic acidosis) 甚而導致多重器官衰竭。以下為新生兒 HIE 的臨床診斷準則¹：一、出生後5至10分鐘內的 Apgar score 在5分以下。二、出生1小時內抽驗臍動脈血或新生兒動脈血的 pH 值 ≦ 7或鹼基 ≧ 12的代謝性酸血症。三、腦波圖 (electroencephalogram；EEG) 檢查中發現有癲癇發作的波形，新生兒癲癇發作時，可觀察到雙腿往空中踩腳踏車的現象。四、多重器官失能，如急性心、肝、腎衰竭。五、造影或攝影檢查如核磁共振 (magnetic resonance imaging；MRI)，較常使用於檢測動脈栓塞出血導致大腦皮質和白質及深部灰質損傷，發育性腦畸形和其他新生兒腦病變最敏感的成像工具。新生兒 HIE 的 MRI 影像檢查發現在雙側基底神經節或丘腦有大片灰色受損區域。

伍、治療

當孕母感覺胎動減少，或以胎心音監視器檢查後發現胎兒有心律過快或減慢，即意味胎兒可能正陷入缺氧缺血的窘迫狀態，應立即將胎兒生下來，並進行適當的新生兒急救治療。

一、 低體溫療法 (therapeutic hypothermia；TH)

低溫裝置分為全身性降溫 (TOBY, NICHD) 和頭部降溫 (Cool-cap) 兩種，主要原理為全身性降溫使患童核心體溫維持在33至34℃ (頭部降溫則使核心體溫維持在34至35℃)，降低缺氧對其腦部的傷害⁵。TH 可使新生兒的神經元代謝的需求減少、減少細胞毒素累積、減少一氧化氮及自由基的釋放，和預防能量耗損後併發的神經細胞凋亡。新生兒進行 TH 時，可能引發心跳過慢以及血小板低下，在回溫的過程必須更加注意低血壓或癲癇發作，其他如皮下脂肪組織壞死、高血鈣等則是較罕見的副作用。目前證據顯示：全身性降溫與頭部降溫皆具療效，沒有太明顯的療效差異。值得注意的是，TH 無法改變原發性代謝障礙造成的腦部傷害，但若於細胞凋亡前介入，則有保護腦部細胞的療效，可有效降低新生兒 HIE 造成的腦部細胞損傷，更可改善日後的神經學預後。適用出生週數 ≥ 36週的新生兒，藉由低溫裝置，使其體溫保持在33至34℃ (頭部降溫則是34至35℃)，出生後6小時以內開始此療程，需持續72小時，低溫停止後在6至8個小時內以不超過每小時0.5℃ 的方式回溫，將新生兒的體溫回升。TH 已經被證實為一種安全且有效的療法，但 Jacobs 等人2013年的統合分析報告指出⁶，仍然約有40至55%接受 TH 的新生兒死亡或在18至24個月齡時有失能的情形，因此未來研究的方向則以 TH 合併「輔助藥物」的治療為主。

二、紅血球生成素 (EPO)

EPO 於1906年被人類發現，屬於一種內生性醣蛋白與原發性造血生長因子，有抗細胞凋亡、抗氧化、抗發炎的功效⁷。低溫療法治療新生兒 HIE 死亡率仍高達50%，靜脈注射 EPO 可降低新生兒 HIE 的死亡率與嚴重的神經學預後，因此 EPO 近幾年用於治療新生兒 HIE 的研究數量如雨後春筍般。其治療機轉為 EPO 增加神經細胞內鈣離子的濃度 (圖一)，造成神經細胞內的一氧化氮濃度上升，一氧化氮會抑制胱天蛋白酶 (caspase) 的作用，胱天蛋白酶是造成細胞凋亡、氧化、發炎反應的主要作用蛋白酶；另一個機轉則是 EPO 會阻止麩胺酸 (glutamate) 的釋放，並且會減少麩胺酸受體的敏感性，EPO 也調節促發炎細胞因子和減少星形膠質細胞增生和小膠質細胞活化而具有抗發炎的作用⁸；EPO 通過活化內皮細胞上血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor；VEGF) 受體，VEGF 是內皮與血管細胞生長與分化重要的活化因子，當 VEGF 被活化會促使更多紅血球轉送到缺氧組織；以及 EPO 會促進神經元從幹細胞分化，且會刺激軸突再生與形成，細胞內鈣離子的調節以及神經傳遞物質的合成和釋放。EPO 也被證實於中風病人中保護寡突神經細胞 (oligodendrocyte) 免受缺氧缺血性損傷，從而改善大腦白質細胞的存活⁹。

 

 

EPO用於新生兒 HIE 的劑量分為高低兩種；Zhu 等人研究收錄167位患有中度至嚴重 HIE 的新生兒¹⁰，實驗組的其中52位出生後48小時以內接受300 IU/kg/dose，另外31位則接受500 IU/kg/dose 的 EPO 治療，每兩天一次長達2週，控制組的84位則只接受 TH，神經發展狀況則於18個月後追蹤。最後發現控制組的死亡率為44%，相較於接受 EPO 的組別則為25%(p < 0.05)。在接下來的十年期間，學者將 EPO 定義為中度至嚴重新生兒 HIE 的神經保護劑，但 EPO 分子量過高以致無法通過血腦障壁，因此低劑量的 EPO (250 IU/kg/dose) 被質疑無法到達大腦內，與 EPO 受體結合，達到足夠的穩定血中濃度¹¹；2016年 Wu 等人開始一個雙盲安慰劑控制 phase II 的 NEATO 試驗¹²，實驗組為24位中度至嚴重 HIE 的新生兒，在出生後的第1、2、3、5、7天接受1000 IU/kg/dose 的 EPO，收案標準：10分鐘內的Apgar score 小於5分，出生1小時內動脈血的 pH 值 ≦ 7或鹼基 ≧ 12，出生後1至6小時的 Sarnat criteria［註2］六大項目須符合三項，並將體重小於1800克、頭圍小於2個標準差的非常低體重新生兒排除，主要則是追蹤12個月後的神經發展結果，以 Alberta Infant Motor scale (AIMS)［註3］和 Warner Initial Developmental Evaluation of Adaptive and Functional Skills (WIDEA)［註4］來評估，控制組的26位則只接受低溫療法。五天後的 MRI 檢查，平均 global brain injury (GBI)score［註5］實驗組為5.26，控制組則為16.36 (p < 0.05)，中度至嚴重 HIE 者實驗組只佔4%相較於控制組的44%(p < 0.05)，由MRI 檢查判斷大腦傷害部位，大腦下皮質的傷害實驗組只佔30%相較於控制組的68%(p < 0.05)，小腦的傷害實驗組則為0%相較於控制組的20%(p < 0.05)，一年的追蹤由 AIMS 來評估可發現實驗組53分相較於控制組43分有顯著差異，WIDEA 則沒有顯著差異，高劑量的 EPO (1000 IU/kg/dose) 可顯著改善新生兒 HIE 的短期神經發展，長期發展的部分則待未來的研究，如 NEUREPO phase III 的隨機分配雙盲試驗不只擴大收案病人數¹³，高劑量的 EPO (1000~1500 IU/kg/dose) 用於新生兒 HIE 的長期神經發展的影響為其主要探討的目標。

陸、結論

以往一個新生命在周產期經過母體時，遭遇到窒息等不明原因的缺氧導致引發 HIE，來不及見到璀璨的未來，反成其一生可觀的經濟負擔。低溫療法在中重度缺氧血性腦病變的新生兒可減少其一半的死亡率及罹病率，已經快速地成為標準治療方法，截至目前為止，更多證據與人體試驗的研究結果顯示，低溫療法搭配靜脈注射高劑量的神經保護劑 EPO 可顯著降低新生兒 HIE 的腦部失能與死亡率¹⁴，此藥品安全且副作用少，且可改善 HIE 新生兒的短期神經發展，期望未來有更多大型的試驗結果發表，進一步探討 EPO 對其長期神經發展的影響以及最佳治療的療程。

柒、縮寫

AIMS: Alberta Infant Motor scale。EPO: erythropoietin。HIE: hypoxic-ischemic encephalopathy。MRI: magnetic resonance imaging。NEATO: Neonatal Erythropoietin And Therapeutic Hypothermia Outcomes in Newborn Brain Injury。NEUREPO: Efficacy of Erythropoietin to Improve Survival and Neurological Outcome in Hypoxic Ischemic Encephalopathy。TH: therapeutic hypothermia。VEGF: vascular endothelial growth factor。WIDEA: Warner Initial Developmental Evaluation of Adaptive and Functional Skills。

［註1］Apgar score：用於評估新生兒健康狀態的方法，於出生後1分鐘及5分鐘兩個時間點評估新生兒，必要的話，可再每隔5分鐘測一次。由5個方面觀察的結果來評分：心跳速率、呼吸效率、肌肉張力、對鼻管刺激的反應以及皮膚顏色。每個項目分別給0、1、2分。加總後總得分7到10分代表正常，4到6分需要醫療處置，3分以下則須立即施予急救。［註2］Sarnat and sarnet stage of HIE：用於評估新生兒 HIE 初期72小時的嚴重程度，分為 stage I (輕度)、stage II (中度)、stage III (重度)，評估項目有意識狀態、肌肉張力、肌腱反射、肌陣攣、吸吮反射、抓握反射、頭眼反射、瞳孔反射、心跳速率、呼吸速率、痙攣等六大項目別。［註3］AIMS：Alberta Infant Motor scale 是用於評估新生兒動作發展能力的工具，評估項目有俯臥、仰臥、坐姿及站姿四種動作姿勢，觀察其是否可完全符合該動作姿勢的通過條件，加總四項分數為總得分。［註4］WIDEA：Warner Initial Developmental Evaluation of Adaptive and Functional Skills 由43個題目組成的問卷，標準化評估兒童的自理能力、運動功能、溝通與社會認知功能，四大面向的發展。［註5］global brain injury (GBI)score：是一個可標準化評估新生兒腦病變受損嚴重程度的評分系統。將大腦分成如：皮質、白質、腦幹、小腦等八個部分，0分代表正常，依次為1到3分，3分則是受損嚴重。加總分數範圍從0到138分，0分代表沒有受損，1到11分為輕微，12到32分為中度，33到138分則為嚴重腦功能受損。