人體攝入含吡咯裏西啶生物鹼之植物或產製品，造成特異性肝損傷 (idiosyncratic hepatic injury) 或死亡，已廣泛引起各國食品及藥品管理機關之關注。臺灣亦有許多含吡咯裏西啶生物鹼之中草藥供應於藥用甚至食用市場，因此，本文旨在介紹吡咯裏西啶生物鹼之分類與特性，並整理條列臺灣常見含吡咯裏西啶生物鹼之菊科、豆科、紫草科中草藥。

關鍵字： 吡咯裏西啶生物鹼、pyrrolizidine alkaloid、菊科、豆科、紫草科

壹、前言

全世界約有3%的顯花植物 (約6000種) 成分中含有吡咯裏西啶生物鹼 (pyrrolizidine alkaloids，PAs)，目前約可在12個科別的植物中發現含有 PAs，但主要分佈在菊科 (Compositae)、紫草科 (Boraginaceae) 和豆科 (Leguminosae) 植物中¹。植物中已發現超過660多種 PAs 及其相應的氮氧化衍生物。PAs 為植物本身所含有之二次代謝產物，對植物具有化學防禦價值，減少草食動物、昆蟲等的侵害，然如鱗翅目的蜜蜂則對 PAs 具有較高的耐受性，致使 PAs 因蜜蜂採集含 PAs 植物的花粉跟花蜜而在蜂蜜中蓄積，由於 PAs 會經由食物鏈生物累積方式而攝入，人們可能因下列因素攝入 PAs：(1) 使用本身含 PAs 植物、(2) 人畜食用遭含 PAs 植物或雜草污染的食糧、(3) 誤採誤用含 PAs 植物及 (4) 經由食物鏈傳遞的動物產製品，如奶品、蜂蜜、禽蛋或肉品等，引發急性及慢性中毒，而引起各國食品及藥品監督管理單位的重視²。

貳、 肝毒性 PAs 及動物性別不同代謝差異介紹

一、PAs 化學結構與毒性大小差異

PAs 在結構上由雙稠吡咯環和植物中的有機酸酯化形成。雙稠吡咯環部分叫千里光次鹼 (necine base)，酸部分叫千里光酸 (necic acid)。以千里光次鹼的結構來區分，主要可將 PAs 分為4種類型：（一）C1-C2位飽和型 (saturated-PAs)：platynecine，此類型 PAs 一般毒性較弱或無毒，如 platyphylline (圖一)；C1-C2位不飽和型 (unsaturated-PAs)：（二）retronecine 型、（三）heliotridine 型及（四）otonecine 型，後三種類不飽和型 PAs 在雙稠吡咯環的 C1-C2位是雙鍵的 PAs，其處於原型時，不具毒性，須經過肝臟代謝作用活化，產生具很強的親電性 (烷化劑) 的初級毒性代謝物：代謝吡咯 (metabolic pyrroles)，其進入細胞質基質後，一部分與組織中親核性的酶、蛋白質、DNA、RNA 等重要生命物質反應結合，引起各種損傷，一部分則迅速降解，形成一系列的次級毒性代謝物，如：組織結合吡咯 (tissue-bound pyrroles)、穀胱甘肽吡咯結合物 (7-glutathionyldehydroretronecine, 7-GSH-DHR)、吡咯醇 (dehydroretronecine, DHR) 等。這些過程使肝細胞在解毒中又不斷的中毒，終致肝細胞功能紊亂直至組織損傷。某些 HPAs (如野百合鹼 monocrotaline) 亦常常造成肺臟的損傷，如肺動脈高壓和肺靜脈閉塞症，其原因亦與吡咯代謝物有關^2,3。

 

 

在動物研究中，C1-C2位不飽和 PAs 具肝毒性、致癌性和基因毒性，而肝臟是基因毒性主要影響的器官，故又稱其為肝毒性吡咯裏西啶生物鹼 (hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs)。Necine 上的羥基被酯化，可形成大環雙酯、開鏈雙酯和單酯。值得注意的是 necine 上的N可被氧化，形成相應的N-氧化物，如 retronecine 型和 heliotridine 型 PAs 常以 N-氧化物 (N-oxide) 的形式貯藏於植物中。分子中具有環狀雙內酯的 PAs (macrocyclic diester PAs) 毒性最強，如 retrorsine，又如 retronecine 型的 monocrotaline 和 otonecine 型的 clivorine，均具明顯的肝毒性，這些毒性與 PAs 的結構和性質有關且因動物種屬、個體、性別的差異而不同；具有兩個單酯鍵卻不成環者毒性次之，如 lasiocarpine；只有單酯鍵的 PAs (monoester PAs) 毒性最弱，如 heliotridine^1-4。

大量的實驗與臨床觀察發現 HPAs 的毒性多發生於肝臟，如大量暴露時可導致急性中毒，其典型特徵為肝臟靜脈阻塞性疾病 (hepaticveno-occlusive diseases, HVOD)，或稱肝臟竇狀隙阻塞症候群 (sinusoidal obstruction syndrome, SOS)，而長期少量攝入 HPAs 則造成慢性毒性，病理表現為肝巨細胞症和肝纖維化，與其他疾病引起的肝硬化臨床特徵並無明顯差異^2,5。

研究指出，如長期暴露於 HPAs 下，其吡咯代謝物還能進入細胞核與鹼基以共價結合，從而破壞 DNA 的結構或形成 DNA 交聯 (cross-linking) 和 DNA 蛋白複合物，誘導基因的突變乃至癌變²。值得注意的是，由於各種型態的 PAs 毒性大小差異極大，若以單一 PAs 作為含 PAs 中草藥品質管理的限量值，可能是不恰當的。

二、動物不同性別攝入之代謝差異

林氏曾以 Sprague-Dawley 品系之公鼠及母鼠細究 clivorine 何以在母鼠較公鼠有較低的中毒情形，結果顯示主要原因為（一）母鼠體內有較低的 CYP3A1/2同工酶 (isoenzyme)，可能致使母鼠較公鼠少代謝 clivorine 產生有毒的 dehydroclivorine (pyrrolic ester) 及其後續產物 (約差4%)、（二）母鼠肝臟微粒體水解酶 (hepatic microsomal hydrolase) 直接水解約16%的 clivorine 為母鼠特有的代謝物 dacetylclivorine⁶。

參、臺灣常見含 PAs 之中草藥

本文列舉臺灣菊科、豆科、紫草科中含 HPAs 之常見中草藥，提供醫療人員於臨床用藥或衛教諮詢參考，原則上含 HPAs 成分植物均不宜長期或大量使用，甚至不建議使用於醫療用途，且孕婦及幼兒均應避免使用，然值得注意的是，部分含 PAs 的藥用植物甚至被當作食蔬食用。

一、菊科藥用植物

（一）千里光⁷

基原：菊科植物千里光 Senecio scandens Buch.-Ham. 的乾燥地上部分。

說明：1.中國藥典2015年版規範千里光所含之 HPAs：adonifoline 不得過0.004%(40 μg/g)，若以60 kg 成人體重計算，則千里光攝入之 adonifoline 量為10 μg/kg (15 g 用量)，且尚未考量攝入之其餘千里光中所含的 HPAs：senecionine 及 seneciphylline。根據世界衛生組織 (WHO) 國際化學品安全規劃署 (IPCS) 以康復力之 PAs 推算，擬產生 HVOD 的每日最低劑量為15 μg/kg 體重，若大量或過量使用千里光 (如每日用量大於30 g)，則總 PAs 的暴露量很可能達到或超過 IPCS 的毒性限量；若以歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 規範之 PAs 安全限量：1 μg/day 為標準，則遠遠超出規範⁸。由於 PAs 的含量隨藥材的產地、採收期或貯藏時間的變化而不同，且在中成藥或複方中含 PAs 的藥材經炮製、煎煮或與其他藥材混合製劑後，其有毒 PAs 成分可能發生改變或含量的變化，均是影響 HPAs 攝入量是否在安全限量內的重要因素。因此，適當的劑量指引才能確保使用含 PAs 中草藥之安全性²。2.熊氏檢測6批千里光樣品，以安徽採集樣本中 adonifoline 含量最高，其他4批樣本 adonifoline 含量均低於40 μg/g。在6批歐洲千里光 Senecio vulgaris 中均未檢測到 adonifoline，發現歐洲千里光含大量 senecionine，其平均含量高達122.25 μg/g (表一)。以上結果可知，不同類型的 PAs 的毒性存在很大差異；歐洲千里光中含有比千里光中含量更高、毒性更大的 PAs，即 senecionine 比 adonifoline 毒性大，因此，或許中國藥典所收載之千里光品種不似歐洲所使用之品種毒性大，但仍應注意是否有混用情形發生⁹。3.臺灣曾發生民眾誤認歐洲千里光為野菜山茼蒿而食入造成嘔吐之中毒案例¹⁰。

 

表一 千里光與歐洲千里光之 adonifoline 及 senecionine 含量測定⁹

 

（二）款冬花^7,11

基原：菊科植物款冬 Tussilago farfara L. 的乾燥花蕾。

說明：花蕾當中至少含有四種 HPAs，分別是 macrocyclic retronecine esters type： senecionine 及 integerrimine；macrocyclic otonecine ester type：senkirkine 及 neosenkirkine。Senkirkine 為台灣市售款冬花中含量最高的 HPAs，含量為3.04-238.08 µg/g。另含飽和型 PAs：tussilagine、tussilaginine、isotussilagine、isotussilaginine。

（三）佩蘭⁷

基原：菊科植物佩蘭 Eupatorium fortunei Turcz. 的乾燥地上部分。

說明：1.全草含 PAs：仰臥天芥菜鹼 (supinine)、rinderine 及7-acetylrinderine，這類 PAs 相對毒性較小，動物實驗發現對肝臟無可見傷害，建議用於急性疾病並短期使用¹¹。2.同屬植物臺灣澤蘭 Eupatorium formosanum Hay. 的乾燥地上部分，在青草界稱之六月雪，亦供應於藥用市場，未有分析研究資料證實含 PAs，然仍須留意。

（四）白鳳菜⁷

基原：菊科植物白鳳菜 Gynura divaricata (L.) DC. subsp. formosana (Kitam.) F. G. Davies 的新鮮地上部分。

說明：全草含 PAs：integerrimine 及 mucronatinine，不建議當蔬菜食用¹¹。

（五）紅鳳菜⁷

基原：菊科植物紅鳳菜 Gynura bicolor (Roxb. & Willd.) DC. 的新鮮地上部分。

說明：1.全草含 HPAs：integerrimine、nilgirine、retrorsine、hydroxyintegerrimine 及mucronatinine，另含飽和型 PAs：petasinine、macrophylline¹¹。2.本品民間稱為補血菜或紅菜，雖富含鐵質、維生素A及β胡蘿蔔素，但由於上述 HPA 成分，不建議當蔬菜食用¹¹。

（六）山紅鳳菜⁷

基原：菊科植物山紅鳳菜 Gynura segetum (Lour.) Merr. 的新鮮地上部分或乾燥根。

說明：1.主要含有千里光寧 (senecionine) 及千里光菲靈 (seneciphylline)¹¹。2.山紅鳳菜塊根在中國習稱為土三七或菊三七，可能與景天科的景天三七或五加科三七混淆使用，在中國習慣拿菊三七來泡酒，發生數以百計的 HVOD 甚至死亡的案例，建議切勿使用。3.台灣民間偶有採集昭和草當野菜的情形，黃花三七草的植株未開花前與昭和草有些許相似，宜小心加以區別辨識。

（七）昭和草⁷

基原：菊科植物昭和草 Crassocephalum crepidioides (Benth.) S. Moore 的新鮮地上部分。

說明：全草含 PAs：jacoline、jacobine¹¹。

（八）一點紅⁷

基原：菊科植物紫背草 Emilia sonchifolia (L.) DC. 的乾燥全草。

說明：1.本品收載於中國藥典2010年版附錄，收載之藥材名即為一點紅。2.台灣有數個俗稱一點紅的藥草，常見者如菊科植物六神草 Spilanthes acmella Linn. var. oleracea Clarke。3.全草中含有 PAs：senecionine、seneciphylline、integerrimine、senkirkine、otosenine、neosenkirkine、acetyl senkirkine、petasitenine、desacetyldoronine、acetyl petasitenine 和 doronine。其中 senkirkine 為紫背草中含量最高之 PAs¹¹。

（九）香澤蘭

基原：菊科植物香澤蘭 Chromolaena odorata (L.) R. M. King & H. Rob. 的乾燥地上部分。

說明：1.本品因開花時散發濃郁香氣，故以香澤蘭稱之，又因小枝成十字對生，狀如飛機機翼，故又稱之飛機草。2.本品含有7-angeloylretronecine N-oxide、intermedine、rinderine、3'-acetylrinderine，主要存在於根部及成熟的頭狀花序，建議避免內服¹¹。

（十）藿香薊

基原：植物藿香薊 Ageratum conyzoides L. 的新鮮地上部分。

說明：含有約500 ppm 的 HPA：lycopsamine、echinatine，因此建議避免使用¹¹。

二、豆科植物

（一）青花炮仔草⁷

基原：豆科植物大葉野百合 Crotalaria verrucosa Linn. 之乾燥地上部分。

說明：1.臺灣市售炮仔草類藥草，除青花炮仔草外，另有茄科植物苦蘵 (習稱豎叢炮仔草、燈籠草) 與無患子科植物倒地鈴 (習稱趴藤炮仔草、肉粽草)，三者易因名稱相近而產生混淆，宜加以留意。2.含 PAs：monocrotaline、anacrotine、crotaverrine 及 O12-acetyl-crotaverine¹¹。

（二）本沙苑子⁷

基原：豆科植物黃野百合 Crotalaria mucronata Desv. 之乾燥成熟種子。

說明：1.全草含 PAs：黃野百合種子含 mucronatine、mucronatinine、usaramine、nilgirine、crotastriatine 和 integerrimine 等生物鹼，尤其種子含量特別高¹¹。2.台灣市售的沙苑子 Astragalus complanatus R. Br. 中藥材，發現有以黃野百合種子或多種同屬 (Crotalaria) 植物種子充當沙苑子使用，習稱之為本沙苑子。金鎖固精丸等處方中之沙苑子若誤用為本沙苑子，若長期服用，恐對人體造成不良傷害

（三）含羞草⁷

基原：豆科植物含羞草 Mimosa pudica Linn. 的乾燥全草。

說明：1.全草含有 PAs：9-angeloyltrachelanthamidine、9-tigloyltrachelanthamidine、9-tigloylplatynecine、9-angeloyldihydroxyheliotridane 和9-angeloylretronecine，而9-angeloyltrachelanthamidine 為含羞草中含量最高之 PAs¹¹。2.本品含有含羞草鹼 (mimosine)，是一種毒性氨基酸，結構與酪氨酸相似，其毒性作用與抑制了利用酪氨酸的酶系統相關，攝入具含羞草鹼植物，可致頭髮突然脫落¹¹。

三、紫草科植物

（一）耳鈎草⁷

基原：紫草科植物狗尾草 Heliotropium indicum L. 的新鮮或乾燥全草。

說明：1.據研究，耳鈎草內之 PAs 大多集中在花部，而 indicine 為耳鈎草內主要之 PAs。全草另含 acetyl indicine、indicinine、indicine N-oxide、echinatine、supinine、heleurine、heliotrine、lasiocarpine、lasiocarpine N-oxide。2.國外有多起雞、鴨、羊因食用到誤含天芥菜屬 (Heliotropium) 植物種子的飼料而導致中毒的案例，建議不宜用於治療用途。3.本屬植物在台灣尚有山豆根 (Heliotropium formosanum Johnst.)、伏毛天芹菜 (Heliotropium procumbens Mill. var. depressum (Cham.) H. Y. Liu)(註：芹字可能為芥字之誤) 兩種。文獻指出本屬 (Heliotropium) 植物常含有耳鈎草所含之類似 PAs，風險性較高，建議均避免使用。

（二）紫草⁷

基原：紫草科植物新疆紫草 Arnebia euchroma (Royle) Johnst. 或內蒙紫草 Arnebia gutta Bunge 的乾燥根，習稱軟紫草。

說明：中國藥典1985、1990、2000年版曾收載紫草科的硬紫草 Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.，但從2005版起《中國藥典》棄用此種，主因之一為硬紫草所含有效成分紫草素 (shikonin) 含量遠低於軟紫草，且硬紫草分布與產量較少¹²。再者，軟紫草 (新疆紫草) 根雖含有少量 (約10 ppm) 的 PAs：7-angeloylretronecine、9-angeloylretronecine，未見中毒案例，而硬紫草含有 intermedine、myoscorpine 以及 hydroxymyoscorpine 等 HPAs 類成分，總含量約為0.02%，較軟紫草高，因此亦不建議使用硬紫草¹¹。

（三）康復力⁷

基原：紫草科植物康復力 Symphytum officinale Linn. 的新鮮或乾燥地上部分。

說明：1.康復力英文名稱為 Comfrey，部分外用製劑添加康復力葉萃取物於產品中，卻於成分表或產品名稱中標示紫草，有誤導產品所添加之萃取物為中藥材紫草之嫌。2.康復力含有至少下列幾種 PAs，如 acetyl lycopsamine、acetyl intermedine、lycopsamine、intermedine、symphytine、symlandine、symviridine、echimidine、lasiocarpine、uplandicine、7-angeloylretronecine及9-angeloylretronecine¹¹。3.康復力根比起葉子含有較高的濃度的 HPAs。

肆、結論

PAs 為分布最廣的天然毒素，可能是繼馬兜鈴酸後最值得關注的植物毒性成分，由於各種型態的 PAs 毒性大小差異極大，且有多元攝入來源，若以單一 PAs 作為含 PAs 中草藥品質管理的限量值，可能是不恰當的。

因 HPAs 具不可逆損害，對於含 HPAs 之中草藥，如欲大劑量或長期使用，恐需多加斟酌，另肝臟代謝酵素 (如 CYP450) 為其重要代謝酵素，凡是會影響肝臟代謝酵素之食物、藥物或日常飲食攝入之 PAs 恐須一併納入臨床考量。

國際上針對暴露於 PAs 提出了「合理抑低原則 (as low as reasonably achievable, ALARA)」，飲食應保持多元化，避免因偏食某幾類食物而攝入任何過量的 PAs。