Oseltamivir 為抗A型及B型病毒的藥劑，衛福部核准適應症為成人和兒童 (包含足月新生兒) 的流行性感冒之治療以及預防。Oseltamivir 的商品名為克流感 (Tamiflu)，自從1999年 FDA 核准及2009年香港 H1N1流感爆發後，WHO 將其藥物列入必需性藥品清單 (Essential Medicines List, EML)，加上各國公共政策以及防疫工作之執行，以及許多及觀察性研究尚未發表，因此 Oseltamivir 在臨床使用抗病毒上幾乎是無可剔除的重要核心藥品。而今，世界衛生組織 (WHO) 於2017年3月之後將 Oseltamivir 從必需性藥品清單降為補充性藥品之後，相對於國內擴大使用 Oseltamivir 的防疫政策相左，其爭議值得討論之。

關鍵字： Oseltamivir、Tamiflu、克流感、WHO

壹、前言

必需性藥品清單 (Essential Medicines List, EML) 為世界衛生組織 (WHO) 以提供各國治療的參考指標依據，自從1977年起每兩年進行更新與討論。此清單包含核心藥品以及輔助性藥品或者稱補充性藥品，核心藥品為最低維持人體健康之藥物以滿足公共衛生需求，提供藥品將以最具療效，安全以及符合經濟效益為原則。而輔助性藥品清單則適用於補充特定監測，檢測以及試驗等等下得知的疾病，其組織將考量其藥品是否療效勝於經濟等效益下列入此清單¹。

根據文獻當時收納共849位介於18-65歲的患者，進行隨機分派試驗，實驗結果得知 Oseltamivir 平均降低1.3天的感冒症狀，適用於緩解發燒、鼻塞、喉嚨痛、肌肉痠痛、頭痛、發顫與冒汗等症狀以及安全性上因為副作用導致停藥的案例小於1%²。因此於2002年6月歐洲藥品管理局隨之核准此藥的使用後，到了2009年 H1N1流感以及2013年 H7N9流感疫情擴散之下，加上政府的擴大使用政策、以及許多偏誤限制性的文章尚未發表等等因素。因此無論是為了防疫工作、還是各國憂心流感爆發以及缺乏更多參考文獻等等之緣故，許多國家提高了許多此藥的儲備量，英國政府已經自2006年到2016年期間儲備6億8千萬歐元的藥品量，相同地美國政府儲備了1.5億美金³。在2012年當時全球約有68%的國家都有儲備流感抗病毒藥劑，其中英、法儲備了超過一半人口的抗病毒量、美國約25%、鄰近國家香港及澳門備有30%、而我國也有儲備10%人口劑量⁴。與往年不同的是今年政府更是擴大使用對象增列條件家人/同事/同班同學有類流感發病者延長至8月15日。可見自上市核准之後，全球許多國家的備儲相繼提高了 Oseltamivir 的儲備量，加上防疫工作概念裏頭或許台灣地區屬於人口高密度集中的國家，往往流感期間恐造成擴散大流行，以此作為備戰流感的概念需求。

由於防疫準則上原先已經認定為是有效、安全、以及符合經濟效益的，甚至2014年 CDC 官方提出越早使用抗流感藥劑越能及時預防嚴重性的併發症及入院治療，以及尚未充分廣泛的使用於臨床上。甚至於鼓勵使用 Oseltamivir 於流感患者已經出現感冒症狀兩天的身上。但是回顧近四年的隨機控制試驗文章來看，其中 Jefferson T 等人於2014年的系統性回顧文獻以及同年 Dobson 等人的 MUGAS 研究談到相似的緩解流感症狀時間^5,6，個別是16.8小時以及17.8小時，但是並無統計學上差異於可以降低併發症、住院天數及死亡率⁷。除非是住院的重症病人以及越早服用抗病毒藥劑能減少死亡風險外⁸。

對照於我國流感防疫政策擴大使用公費抗流感病毒藥劑期間，即便無符合快篩投與對象患者，以予開立克流感藥劑。好處在於發病後48小時內先行給藥不需等到實驗室檢驗確診。於是乎何者建議最為適合將是一門艱深的課題。尤其部分專家質疑文獻是否夠嚴謹、資料是否夠可靠，以及各國政府公共衛生政策上訂定是否偏誤的情況。而在國內防疫政策面、醫生處方端以及民眾的迷思等面向來探討是否抗病毒藥劑的過分濫用是必要的。

貳、Oseltamivir (Tamiflu) 簡介

A型流感病毒表面具有紅血球凝集素 (Hemagglutinin) 及神經胺酸酶 (Neuraminidase) 兩種醣蛋白分子，其 Oseltamivir (Tamiflu) 為神經胺酸酶 (Neuraminidase) 抑制劑，藉由抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞進而阻止病毒在人體內傳播。

當病毒進入宿主細胞內進行複製之後欲從宿主細胞釋出病毒進行擴散時，神經胺酸酶 (neuraminidase) 為負責切斷與宿主細胞表面融合後關鍵胺酸脢以完成病毒生活周期中重要過程，因為病毒利用表面紅血球凝集素 (Hemagglutinin) 與健康宿主細胞表面含有接受體 N-acetylneuraminic acid (即 Sialic acid) 接合，而得以進入宿主細胞內以及釋出在感染其他宿主細胞，故神經胺酸酶 (neuraminidase) 抑制劑進而避免病毒在體內傳播的重要藥物⁹。此外 Sialic acid 同時為呼吸道分泌物中的具保護作用之黏蛋白成分之一，被 neuraminidase 破壞後，呼吸道表皮細胞即失去自然屏障，而讓病毒有機可趁¹⁰。同理言之，宿主細胞遭受到病毒入侵感染以及能否藉由即是抑制 neuraminidase 將可預防疾病擴大發生以利延緩症狀與縮短病程。

Oseltamivir phosphate 為口服前驅藥物，可迅速被消化道吸收後經肝臟中的酯酶轉化成其活性代謝物。在30分鐘內可測到活性代謝物的血漿濃度，最大於血漿中的半衰期是6-10小時，口服後2-3小時到達最高濃度後，達到全身循環內的活性代謝物約占口服劑量75%。其活性代謝物可在肺、支氣管等器官可被觀察到，其活性代謝物 (90%) 是經由尿液排泄的，大於99%由腎臟排出，腎衰竭病人必須調整劑量。目前已知成人流感病毒約有0.4%對 neuraminidase inhibitor 產生抗藥性，小孩感染之流感病毒抗藥性更可高達4%。

Oseltamivir (Tamiflu) 膠囊使用方法：成人和兒童 (包含足月新生兒) 之治療與預防流感，口服投藥；未滿13歲且體重40公斤以下者需依體重調整劑量，若為腎功能障礙病人，須調整藥量。1.治療性用藥：一個療程使用一盒 (10顆)，每日2顆，連續5日。2.預防性用藥：一個療程使用一盒 (10顆)，每日1顆，連續服用10日。

參、討論

WHO 對於 Oseltamivir 降階使用地位，從核心必需性藥品清單轉為補充性的，與2013年統合性分析論文有關，其中指出與安慰劑比較只有降低20小時以及並無降低類肺炎症狀的發生、減少住院天數以及併發症時抗生素使用，加上尚需許多文獻佐證之¹¹。因此越能迅速切確地進行快篩以辦別是否有無流感，越是能及早進入治療將會治療的重要關鍵之一，不過自從今年5月流感快篩納入健保給付之後，仍有些患者認為經過快篩確認後才要服用抗病毒藥劑，但事實上流感快篩的準確度約5成至7成所以導致有約3成至5成感染者是驗不出，因此光靠快篩結果作為治療標準恐怕造成延誤就醫，甚至超過症狀發生後48小時投與藥物的最大效益。雖然每年施打流感疫苗為全球公認目前最一致的建議，不過當人體的疫苗保護力減弱之後，即使大多數患者感染流感病毒後可自行痊癒，但是根據估計，在台灣門診就醫流感的病人中，約有0.5%須住院治療，其中約7%的病人出現嚴重併發症需住加護病房治療，而併發重症中死亡率約2成。所以說針對特定高危險族群、老人及幼兒，除了每年應接受疫苗接種外，在公費提供使用克流感期間以及症狀發生後應盡速就醫、進行快篩以及盡早服用藥物相信將是能及時延緩病情的重要關鍵。

今年夏季流感仍肆虐，因此藥師進行教導民眾抗病毒藥劑藥物 Oseltamivir 的使用時，除了提醒須完成療程以減少抗藥性發生之外，盡早服用藥物更顯為重要。配合柔性建議自我在家休養以減少出入公共場所以人多擁擠的地方，以及患者與醫療照護者是否佩戴口罩減少以傳播，也將是防疫工作上重要的一環。