摘要
Lamotrigine (LTG) 用於抗癲癇、情緒穩定、神經痛等。同劑量 LTG 於不同病人的實際暴露量差異很大，但有效濃度亦似乎無法獲得一致的數值範圍，因此有專家建議以病人未發作時的數值為參考值來做調整。由於 LTG 常被建議為癲癇婦女懷孕期間用藥，然而 LTG 在懷孕前、懷孕期間、生產後的血中濃度變化非常大。在懷孕期間，有許多病人的 LTG 血中濃度會大幅度的下降，因此有些國家 (如：美國、日本、德國、南澳大利亞) 的專家建議癲癇婦女懷孕應監測 LTG 的血中濃度，以減少於懷孕期間癲癇發作而引發危險。本篇除了介紹 LTG 血中濃度監測 (LTG TDM)，亦將引述目前世界各國相關的指引與專家觀點供台灣藥師參考。
關鍵字： Lamotrigine、pregnancy epilepsy、therapeutic drug monitoring、anti-epileptic drug、seizure、pregnancy management
壹、介紹
LTG 適應症為癲癇 (泛發性強直陣攣性發作及簡單性或複雜性局部發作) 成人與12歲以上兒童之單獨用藥治療；成人與2歲以上兒童之輔助性治療；Lennox-Gastaut Syndrome 徵候群之治療以及處於明顯鬱期之雙極性疾患情感症狀之治療，有明顯鬱期或鬱-躁期循環之雙極性疾患之情感症狀之預防。有時也用於偏頭痛、三叉神經痛等仿單標示外使用 (off-label-use)1。LTG 的藥物動力學特性 (表一)1，若同時使用酵素促進劑則半衰期會縮短、同時使用 valproic acid 則會延長1。
表一 LTG 的藥物動力學特性1
由於 LTG 用在控制孕婦的癲癇發作較其他抗癲癇藥物的副作用低，儘管 LTG 在美國 FDA 的懷孕用藥分級為C、澳洲分級為D1，若在懷孕期間癲癇發作嚴重，可能會危及生命安全，以「國際抗癲癇藥物與妊娠登錄專案計畫」資料看來，約有25%患有癲癇症的孕婦在懷孕期間會使用 LTG3。研究發現約15%-37%的病人在懷孕期間癲癇發作的頻率會增加，這可能是因為抗癲癇藥物的腎臟排除率增加、肝臟酵素的代謝活性改變、因擔心藥物影響胎兒而服藥遵囑性不佳等2。在懷孕期間有75%使用 LTG 的病人增加癲癇發作頻率，專家認為惡化和基礎值的血中濃度-劑量比率 (ratio of LTG plasma level-to-dose) 降低了40%有關；此降低主要是發生在懷孕第20至第30週。而此比率的降低被認為主要是因為腎臟排除率增加。2005年丹麥的研究發現，懷孕第二期和第三期血中濃度-劑量比率下降約65%(表二)，而不同病人間的血中濃度-劑量比率差異很大，因此不同病人是否需要調整劑量以及要調整多少是不太一樣的。較極端的例子是有病人需要調高至懷孕前8倍劑量，也有病人完全不需要調整劑量。至懷孕第三期時，病人使用 LTG 的平均劑量為懷孕前的兩倍。另外該研究也指出，儘管已盡可能維持和懷孕前的血中濃度-劑量比率，若病人的血中濃度-劑量比率降低超過60%，則病人在懷孕期間還是會有癲癇惡化的情況2，但這也有可能是因為劑量並未及早調整的關係。
表二 懷孕對於 LTG 的藥物動力學影響2,5
貳、各國使用 LTG TDM 的狀況及看法
目前仍缺乏 LTG TDM 的臨床比較性試驗，原因可能在於缺乏經費、目標族群太小、有倫理爭議性等。現有的文獻紀載多為不同國家的專家意見，根據臨床經驗與藥物動力學資料理論所建立的治療指引和方案 (表三)。
表三 各國建議孕婦使用 LTG TDM 指引之文獻彙整
表四 2009年美國神經醫學會提出於懷孕癲癇婦女的臨床指引10
表五 2014年南澳大利亞產期診療指引 (南澳政府衛生廳的政策)9
除了 LTG 血中濃度監測用於癲癇孕婦之外，2012年美國癲癇醫學會為了能了解癲癇專科醫師對於使用 LTG 血中濃度監測的意見，組織了 Q-PULSE 專家小組，由隸屬於美國國家癲癇醫院協會的會員 (有超過230間癲癇專科醫療中心) 中挑選專科醫師，這些醫師來自美國各地。於2013年11月至2014年2月時，Privitera 等人對 Q-PULSE 的專家成員做了一份問卷調查，200人中有113人填寫問卷。結果發現有36%的醫師會對以 LTG 治療40%以上的病人固定使用 TDM 和參考結果來調整劑量。24%的醫師會對80%以上的病人每年進行血中濃度監測。僅有少於10%的醫師不會常態監測 LTG 血中濃度。超過9成以上的醫師在懷疑有藥物交互作用時使用 TDM11。
參、 監測 Lamotrigine 血中濃度的運用方式
2012年丹麥 Sabers 提出癲癇病人懷孕前中後劑量調整的建議，以懷孕前每個病人最適合的血中濃度作為目標值 (RC，reference concentration，參考濃度)。RC 應為病人所需 LTG 的最低劑量，但又不會讓癲癇發作的血中濃度。若測量 RC 時，病人有使用含雌激素的口服避孕藥，則在停用避孕藥時應降低 LTG 的劑量50%-75%，待1-2週後再測量一次血中濃度有無達到 RC，若無達標則再持續調整至達到 RC。過去有許多獨立研究顯示癲癇病人懷孕期間使用 LTG，其發作頻率和突發性癲癇提高大於 40%，這和其他抗癲癇藥物比起來約2倍的惡化頻率，但若每四個月左右監測一次 LTG 血中濃度，則可使風險降低至10至20%，這樣就和其他抗癲癇藥物的發作頻率近似。由於生產後 LTG 的代謝率會在數日或1至2週內急速下降，因此產後 LTG 的劑量應快速調降以免產生毒性。Sabers 等人建議生產後一週內應監測一次血中濃度，劑量調整方式 (圖一)3。高於25%的病人於分娩後產生 LTG 毒性，尤其是生產後未逐降劑量者10。
圖一 懷孕前中後劑量調整的建議3
2013年於《美國精神醫學雜誌》有刊載一篇以 Sabers 提出的 LTG 劑量調整方式應用於第一型躁鬱症的懷孕病人的案例集。該篇研究發現此類病人和癲癇懷孕病人，LTG 的血中濃度變化趨勢吻合。這表示第一型躁鬱症的孕婦在懷孕期間的症狀嚴重度、發作和復發率可能會較高。但目前仍缺乏有及時評估病況的研究，不能說 LTG 的血中濃度變化對臨床症狀有影響。在生產時平均嬰兒臍帶內的 LTG 血中濃度為母親的66%；哺乳後平均嬰兒的血中濃度為母親的32.5%。因過去曾有幼兒透過哺乳接觸到 LTG 而有呼吸中止的情況，該篇研究認為在生產後及哺乳期間定期對幼兒監測 LTG 血中濃度是合理的12。
肆、討論與結論
在2009年 Harden et al. 之文獻中提到，美國的醫師對於參考 LTG 的血中濃度監測來輔助臨床判斷懷孕中婦女用藥劑量是有相當價值的10。除了美國癲癇醫學會於2012年的調查結果之外11，2016年《美國醫師案頭參考書》(Physicians' Desk Reference) 中有紀載，雖然 LTG 的血中濃度沒有建立建議的範圍，但因 LTG 可能會和其他藥物 (包含其他抗癇藥) 有藥物動力學上的交互作用，因此 LTG 和合併用藥 (特別是在調整劑量時)，可能需要做藥物血中濃度監測。整體而言，不論是否需要調整劑量，臨床上做判斷時，應將 LTG 和其他藥物的血中濃度監測列入評估13。LTG 的血中濃度監測在日本的使用上也是較普及的。2010年日本神經學會制定的癲癇治療準則中提到，臨床上有需要做抗癲癇藥物的血中濃度監測，在孕婦使用的抗癲癇藥物中，建議使用副作用較少的 LTG8。南澳政府衛生廳目前也是將監測 LTG 血中濃度列入南澳大利亞產期診療指引。由於不同病人適合的血中濃度範圍不具一致性，因此對於可能會大幅影響血中濃度的情況，可藉由當病況控制良好時檢測 LTG 濃度低點的數值作為基準。對於有計畫懷孕的癲癇病人則可參考2012年丹麥 Sabers 提出的監測和調整建議，使病人的血中濃度可控制在最低有效濃度，以降低癲癇發作帶來的風險3。綜合目前的文獻看來，懷孕期間最佳監測頻率為1個月 (4週) 至2個月一次，最低頻率為3個月一次；若有調整過藥物劑量，最好可以1至2週後再監測一次直到達到標準，最少1個月後應監測看是否需要再調整3,4,9,14。
關於 LTG TDM 可使用時機，以癲癇婦女計劃懷孕、懷孕期間、生產後為主，其他於文獻中有提到的尚有：病人使用 LTG 療效不佳時、懷疑 LTG 中毒時確認、懷疑服藥遵囑性不佳時確認、併用可能有交互作用時、使用 LTG 的婦女哺乳傳至幼兒的濃度監測、第一型躁鬱症婦女懷孕前後和懷孕期間等3, 4,7-9,12,13,15。
Therapeutic Drug Monitoring of Lamotrigine
Chien-Hua Wu, Chun-Wei Huang
Medical Department, Uni Pharma Co., Ltd.
Abstract
Lamotrigine (LTG) is an effective and well-tolerated antiepileptic drug. It is also an emotional stabilizer and an antineuralgic drug. For individual patients, there is a great variety of optimal therapeutic plasma concentration. However, it is unable to obtain a consistent range of effective plasma concentration, and some experts recommend establishing personalized reference level for LTG dose adjustment. Due to the expected low risk of teratogenicity, LTG is often the first choice for the maintenance treatment of epileptic females with child-bearing potential. However, the pharmacokinetics of LTG changed unpredictably and varied considerably of patients during pregnancy. The plasma concentration of LTG decreased significantly during pregnancy and increased immediately postpartum. Without using therapeutic concentration monitoring as a reference to adjust the dose, it may cause seizure deterioration during pregnancy and increase the risk of toxicity postpartum. International experts from the United States, Japan, Germany, South Australia, recommend monitoring LTG blood concentrations to reduce the deterioration and breakthrough seizures of epileptic women during pregnancy. In addition to the introduction of LTG therapeutic drug monitoring (LTG TDM), we quoted guidelines from different countries and experts point of view as a reference for pharmacists in Taiwan.
參考資料：
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perinatal/perinatal+practice+guidelines.
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15. Reimers A, Reinholt G: Acute lamotrigine overdose in an adolescent. Ther Drug Monit. Oct 2007;29(5):669-670.
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