人體免疫系統有效地殺死癌細胞是經由7個連續步驟，稱為癌症–免疫循環 (cancer-immunity cycle)。癌細胞可藉著許多方法來干擾這個循環，稱作『免疫逃脫 (immune escape)』，使得癌細胞躲開免疫擊殺，導致癌症發生。免疫逃脫包括：腫瘤免疫抗原性 (tumor immunogenicity) 未表現或表現不佳 (步驟1)、抑制樹突細胞的成熟 (步驟2)、T細胞未進行活化 (步驟3)、T細胞運送到腫瘤處受阻 (步驟4)、T細胞浸潤腫瘤核心內部受阻 (步驟5)、癌細胞無法被T細胞所辨認 (步驟6)、T細胞無法殺死癌細胞 (步驟7)。本文將剖析每一步驟，癌細胞如何進行免疫逃脫，以及破解的對策。

關鍵字： 癌症–免疫循環、免疫逃脫、cancer-immunity cycle、immune escape

壹、前言

人體免疫系統有效地殺死癌細胞是經由7個連續步驟，稱為癌症–免疫循環 (cancer-immunity cycle)¹。癌細胞可藉著許多方法來干擾這個循環，稱作『免疫逃脫 (immune escape)』，使得癌細胞躲開免疫擊殺，導致癌症發生。本文將剖析每一步驟，癌細胞如何進行免疫逃脫，以及破解的對策。

貳、免疫逃脫七步曲及其破解的對策

當免疫體系的司令塔「樹突細胞」發現癌症細胞時，會將癌症細胞的特徵，傳遞給負責攻擊的「T細胞」，並對其發出攻擊的信號。但若癌症–免疫循環無法進行最佳執行時，癌症就發生了。例如：腫瘤抗原不被樹突細胞 (dendritic cell) 和 CD8⁺細胞毒殺T淋巴細胞 (CD8⁺ cytotoxic T lymphocyte，簡稱 CD8⁺ T 細胞) 所辨認、CD8⁺ T 細胞無法滲入腫瘤內、腫瘤微環境 (tumor microenviroment) 抑制 CD8⁺ T 細胞作用^1,2。以下將詳述之。另外，我將本文中所提及會影響癌細胞存亡之分子層面 (表一)。

一、 腫瘤免疫抗原性 (tumor immunogenicity) 未表現或表現不佳 (步驟1)

免疫抗原性就是引發免疫功能的能力。癌症–免疫循環的啟動是藉由垂死中的腫瘤細胞釋放出腫瘤抗原，然後被樹突細胞所辨識而將其攝入並處理之，接著進入淋巴結以『腫瘤抗原–MHC (major histocompatibility complex) class I 複合體』的型式呈現給 CD8⁺ T 細胞，於是 CD8⁺ T 細胞被活化以擊殺癌細胞。

腫瘤免疫抗原性與腫瘤之基因突變負擔 (mutation burden) 有關¹。基因突變產生新抗原 (neoantigen) 不一定就保證會具有免疫抗原性來引發免疫反應³，然而若基因突變越多，即高突變負擔，則產生免疫抗原性的機會越大，這就好比你手上的統一發票不一定會中獎，但是統一發票張數越多，中獎的機率就越高。黑色素細胞瘤 (melanoma)、肺癌、膀胱癌等具有高突變負擔，使得大量的 CD8⁺ T 細胞浸潤腫瘤核心內，因此被歸類為發炎性腫瘤 (inflamed tumor)^1,3,4。反之，有些癌症通常看不到 CD8⁺ T 細胞滲入腫瘤核心內，這又分成兩種情況：（一）完全沒有出現 CD8⁺ T 細胞，稱為免疫沙漠 (immune desert)，例如：前列腺癌；（二）有出現 CD8⁺ T 細胞，但是被阻擋在腫瘤的外圍而無法滲入腫瘤核心內，稱為免疫排除 (immune excluded)，例如：大腸直腸癌、胰臟癌^1,3。

如果腫瘤免疫抗原性未表現或表現不佳，將會造成免疫逃脫。解決的方法可使用化療、放射線治療、標靶藥物造成癌細胞死亡或凋亡，以提高腫瘤抗原的釋放²；或是研發癌症疫苗來啟動免疫反應¹。

二、抑制樹突細胞的成熟 (步驟2)

即將死亡的癌細胞會產生 DAMP (damage-associated molecular pattern) [例如：ATP (adenosine triphosphate)、HMGB1 (high mobility group box 1)] 來誘導樹突細胞的成熟¹。癌細胞可藉由分解 ATP 或是氧化 HMGB1，使得樹突細胞的成熟受阻¹。

很多的癌症衍生相關因子，例如：IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)、VEGF (vascular endothelial growth factor)、IL-10 (interleukin-10)、adenosine、TGF-β (transforming growth factor β) 等皆會抑制樹突細胞的成熟¹。此外，腫瘤微環境中的 Treg (regulatory T cell) 會分泌 IL-10、TGF-β 以及 MDSC (myeloid-derived suppressor cell) 也會阻礙樹突細胞的成熟^1,5。

抑制樹突細胞的成熟，使其無法發揮抗原呈現功能，自然後續導致T細胞無法活化。解決的方法可使用上述癌症衍生相關因子的拮抗劑，詳情見本文第四和第六部份。

三、T細胞未進行活化 (步驟3)

T細胞和腫瘤抗原 (由樹突細胞呈現) 結合還不足以活化T細胞，T細胞的活化必須還要加上另一個共同刺激 (co-stimulation) 訊號，這兩個步驟缺一不可，如果沒有共同刺激訊號，T細胞將會成休眠狀態或凋亡。樹突細胞和T細胞之間的共同刺激交互作用包括：B7.1/B7.2：CD28 (前者 B7.1/B7.2位於樹突細胞，後者 CD28位於T細胞)、CD70：CD27、OX40配體 (ligand)：OX40、GITR 配體：GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor-related gene)、CD137 (4-1 BB) 配體：CD137¹。上述 CD28、CD27、OX40、GITR、CD137是屬於T細胞表面可活化T細胞之免疫檢查點 (immune checkpoint)，作用於這些免疫檢查點可促進T細胞活化，就好比汽車的踩油門⁶。因此，上述免疫檢查點作用劑可增進T細胞活化，例如：OX40作用劑，目前正在進行臨床試驗。

當T細胞活化啟動免疫攻擊癌細胞期間，T細胞會開始表現負性回饋機制[例如：CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4)] 來抑制T細胞的活化¹。CTLA-4是屬於T細胞表面可抑制T細胞之免疫檢查點，作用於 CTLA-4會抑制T細胞活化，就好比汽車的踩煞車⁶。因此，CTLA-4抑制劑可促使T細胞活化。2011年美國 FDA 核准 CTLA-4抑制劑 ipilimumab 用於治療轉移性黑色素細胞瘤，自此癌症治療進入新紀元⁷，ipilimumab 在台灣也已上市。

四、T細胞運送到腫瘤處受阻 (步驟4)

CD8⁺ T 細胞活化，可促進干擾素γ (interferon-γ，IFN-γ) 產生，而 IFN-γ 會促使 CD8⁺ T 細胞表現 CXCR3¹。CXCR3是趨化因子 (chemokine) CXCL9、CXCL10、CXCL11的接受體 (receptor)¹。研究發現，浸潤腫瘤核心內部的 CD8+ T 細胞具有高度表現 CXCR3，又上述趨化因子若處在低濃度下會降低 CD8⁺ T 細胞浸潤腫瘤的能力¹。

活化的 CD8⁺ T 細胞會經由血液，穿越血管內皮細胞後運送至腫瘤處。T 細胞要穿越血管內皮細胞前必須先黏著 (adhesion) 在內皮細胞上，這個步驟需要依靠T細胞表面的整合素受體 (integrin) 和血管內皮細胞上的 VCAM (vascular cell adhesion molecule)、ICAM (intercellular adhesion molecule) 彼此結合來完成¹。癌細胞可透過分泌一些物質來抑制 CD8⁺ T 細胞穿越血管內皮細胞，其中最重要的物質就是 VEGF¹。VEGF 會使VCAM、ICAM 的濃度下降，導致活化的 CD8⁺+ T 細胞無法運送到腫瘤處¹。針對這個免疫逃脫可使用 bevacizumab 來解決，bevacizumab 是單株抗體，可結合 VEGF，以阻斷其作用。全球將近有300個有關 bevacizumab 的臨床試驗正在進行中，其中不乏併用免疫治療 (癌症疫苗、作用於免疫檢查點的藥物等)⁸。

五、 T細胞浸潤腫瘤核心內部受阻 (步驟5)

CD8⁺ T 細胞已來到腫瘤處，但是卻被阻擋在外圍，無法進入腫瘤的核心，這也是免疫逃脫的機轉之一。主要原因是腫瘤的基質 (stroma) 中之癌症相關纖維母細胞 (cancer-associated fibroblast，CAF) 所致¹。CAF 會產生大量的纖維蛋白或膠原蛋白等物質，使得T細胞無法深入腫瘤核心¹。CAF 也會藉由分泌趨化因子 CXCL12來抑制T細胞滲入腫瘤內1。CXCR4是 CXCL12的接受體，很多癌症皆會過度表現 CXCR4，導致免疫逃脫¹。因此，針對此免疫逃脫步驟，抑制 CAF、CXCL12和 CXCR4是可以採取的對策。

六、癌細胞無法被T細胞所辨認 (步驟6)

癌細胞需要以癌細胞本身的 MHC 將腫瘤抗原呈現給活化的 CD8⁺ T 細胞，如此T細胞才能辨認出癌細胞而將之擊殺。如果癌細胞的 MHC 消失或是表現不足，會導致癌細胞無法被T細胞所辨認，造成免疫逃脫¹。這個現象在許多癌症都會發生，發生率為16-50%¹。解決之道可使用 BITE (bispecific T cell engager) 或 CAR-T (chimeric antigen receptor T cell)，因為這兩種手法是不需要 MHC 也可針對腫瘤抗原予以擊殺¹。

七、 腫瘤微環境中免疫細胞和癌細胞的殊死戰 (步驟7)

當 CD8⁺ T 細胞已經兵臨城下，直接面對癌細胞時，癌細胞時常會出現 PD-L1 (programmed cell death ligand-1)，而 PD-L1和T細胞上 PD-1 (programmed cell death protein-1) 結合後，會導致T細胞無法發揮作用⁶。同 CTLA-4，PD-1也是屬於T細胞表面可抑制T細胞之免疫檢查點⁶。因此，PD-1或 PD-L1抑制劑則可以恢復T細胞原本功能⁶。目前，PD-1抑制劑已上市nivolumab、pembrolizumab，PD-L1抑制劑已上市 atezolizumab、avelumab、durvalumab⁹，其中 nivolumab、pembrolizumab 和 atezolizumab 在台灣有上市。核准的適應症至少涵蓋8種癌症，且不斷再增加中⁹。PD-1或 PD-L1抑制劑是現階段癌症免疫治療的主幹，有相當多的臨床試驗正在進行中，其中大部份是併用其他藥物之合併療法^1,10。

除了 PD-1外，CD8⁺ T 細胞也可能共同出現其他抑制性免疫檢查點，包括 LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3 protein)、TIM-3 (T-cell immunoglobulin domain, mucin domain-3)、TIGIT (T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain) 等¹，此時使用 PD-1或 PD-L1抑制劑則無效。解決之道是使用 LAG-3、TIM-3或 TIGIT 的拮抗劑，但是必須併用 PD-1或 PD-L1抑制劑才會有效¹。

腫瘤微環境中存在有許多抑制 CD8⁺ T 細胞作用的免疫細胞，包括腫瘤相關巨噬細胞 (tumor-associated macrophage，TAM)、Treg、MDSC 等^1,5。TAM 會分泌 IL-10，Treg 會分泌 IL-10、TGF-β 來抑制 CD8⁺ T 細胞作用^1,5。癌細胞也可產生 IDO 以促進 Treg 和 MDSC 的增生¹，以及分泌趨化因子 CCL5、CCL7、CXCL8去結合 MDSC 上相對應的接受體 CCR1和 CXCR2來吸引 MDSC 進入腫瘤微環境中¹¹。另一個癌症衍生相關因子 adenosine 則會經由 CD8⁺ T 細胞上的 A2A 接受體來抑制 CD8⁺ T 細胞作用，以及經由癌細胞上的 A2B 接受體以促進癌細胞轉移¹¹。值得注意的是 CD73，它是一酵素，可將 AMP (adenosine monophosphate) 去磷酸化形成 adenosine¹¹。研究顯示，CD73高度表現的癌症其預後差，也會限制 PD-1抑制劑的效果¹¹。目前有不少的臨床試驗即是針對腫瘤微環境，例如：研發藥物抑制 IDO、TGF-β、CD73、adenosine 等，以及藉由阻斷 CSF-1R (colony stimulating factor 1 receptor，macrophage colony-stimulating factor receptor) 來降低 TAM 的數量或是 CCR4抑制劑來阻止 Treg 進入腫瘤微環境中¹¹。

 

表一 影響癌細胞存亡之分子層面

 

參、結論

癌症免疫治療已在許多癌症上看到長期持續效果，其中 PD-1或 PD-L1抑制劑是現階段癌症免疫治療的主幹。然而，只有一小部份的癌症病人受惠，原因可由癌症–免疫循環看出一些端倪。此循環中每一個步驟都缺一不可，完成這7個步驟才能有效治療癌症。我們需要深入瞭解癌細胞如何逃脫免疫擊殺、不同癌症的免疫表現型 (phenotype) 以及每位癌症病人本身腫瘤的免疫狀況，如此才能給予個人化最佳治療以及有效的合併療法。

附錄

AMP: adenosine monophosphate。

ATP: adenosine triphosphate。

BITE: bispecific T cell engager。

CAR-T: chimeric antigen receptor T cell。

CSF-1R: colony stimulating factor 1 receptor (macrophage colony-stimulating factor

receptor)。

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4。

DAMP: damage-associated molecular pattern。

GITR: glucocorticoid-induced tumor necrosis factor-related gene。

HMGB1: high mobility group box 1。

ICAM: intercellular adhesion molecule。

IDO: indoleamine 2,3-dioxygenase。

IL: interleukin 。

LAG-3: lymphocyte-activation gene 3 protein。

MDSC: myeloid-derived suppressor cell。

MHC: major histocompatibility complex。

PD-1: programmed cell death protein-1。

PD-L1: programmed cell death ligand-1。

TGF-β: transforming growth factor β。

TIGIT: T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain。

TIM-3: T-cell immunoglobulin domain, mucin domain-3。

Treg: regulatory T cell。

VCAM: vascular cell adhesion molecule。

VEGF: vascular endothelial growth factor。