摘要
使用抗癲癇藥來處置患者的癲癇發作是相當常見的治療方式,然而有將近三分之一的癲癇患者,其發作無法以藥物適當控制,稱之為抗藥性癲癇 (drug-resistant epilepsy, DRE)。抗藥性癲癇會增加患者早夭、受傷的風險,且會使生活品質降低。因此,及早鑑別出這類患者,以確立可能的替代療法,或者決定是否為癲癇外科手術的適當人選,是相當重要的一件事。對於這些患者,建議合理的併用不同作用機轉的抗癲癇藥,以發掘更有效且較少藥品不良反應的治療組合。雖然這類患者通常會考量以癲癇手術治療,但仍有許多患者並不適合進行手術,此時便可考慮其他替代療法,如:迷走神經刺激術 (vagus nerve stimulation) 或以生酮飲食 (ketogenic diet) 來治療。
關鍵字: 抗藥性癲癇、癲癇手術、drug-resistant epilepsy (DRE)、epilepsy surgery
壹、前言
癲癇是一種常見且具破壞性的神經異常疾病,影響全世界超過七千萬的人口1。即使近幾年來引進許多的抗癲癇新藥,但仍有將近三分之一的患者對藥物治療具頑抗性,稱之為抗藥性癲癇 (drug-resistant epilepsy, DRE)2。DRE 不僅危害患者生命安全,影響其生活品質,對於社會醫療成本,更是一大負擔。以美國為例,每年為癲癇患者支出的醫療費用估計近125億美元,而 DRE 的治療花費,則佔此醫療支出最主要的比例3,4。因此,及早鑑別出這類患者,以確立可能的替代療法,或者評估是否適合進行癲癇外科手術,是相當重要的一件事。本文之目的在於闡述抗藥性癲癇的定義,並回顧現今可行的治療處置方式,以提供相關醫療人員參考。
貳、抗藥性癲癇的定義
依據國際抗癲癇聯盟 (International League Against Epilepsy) 的共識:經嘗試適當地以兩種正確選用、可耐受的抗癲癇藥治療後 (不論單一藥物治療或同時併用),仍無法達到持久不發作的治療目標,即符合「抗藥性癲癇」的定義5,此定義源自一前瞻性研究證據,該研究結果顯示:以最初兩種抗癲癇藥治療失敗的試驗方式,來鑑別 DRE 患者,其可信度達97%2;而此研究結果另一層面的意義也代表著,有些癲癇患者是一開始便對藥物治療具頑抗性2。另外,尚有一部分 DRE 患者,則是在治療初始對藥物有反應,但經長時間的治療後,逐漸發展為 DRE6。
此定義一出,讓 DRE 患者可以很容易地被診斷出來,讓這類患者可以及早轉介至癲癇治療中心,判斷是否應開始併用抗癲癇藥來治療,最重要的,是要考量是否需儘早採取藥物以外的治療處置方式,特別是要評估癲癇外科手術介入的可行性4。
值得注意的一件事是,在診斷患者為 DRE 之前,需審慎排除是否有導致偽抗藥性的問題存在,如:診斷錯誤 (非癲癇性發作)、未針對發作型態選用適當藥品、過度信賴血中濃度“治療範圍”而使用不足的劑量,以及患者服藥順從性不佳等原因4。
參、抗藥性癲癇的機轉假說
由抗藥性癲癇形成之潛在原因與藥物作用位置的理論來推斷,其成因應該是由幾種不同的細胞作用機轉導致的,以下將幾個已被積極探究的重要假說,廣泛區分成不同的範疇,簡單說明如下4。
一、藥物無法達到作用標的
此“轉運假說”認為:抗藥性的產生,可能與多重抗藥輸出轉運蛋白 (multidrug efflux transporters) 在癲癇病灶過度表現有關。這類 ABC 跨膜轉運蛋白 (ATP-binding cassette transmembrane protein) 可以對抗濃度梯度,將藥物從細胞內唧出。最廣為研究的輸出轉運蛋白是 P-glycoprotein,此蛋白以基礎的、生理性的濃度存在於腦部微血管內皮細胞,可將外來物 (xenobiotic) 由細胞內空間唧出回到微血管內腔,以保持血腦障壁 (blood-brain barrier) 的完整性,並減少藥物在腦部堆積。但此“轉運假說”至今仍缺乏有力的臨床證據支持4。
二、藥物作用標的改變
“作用標的假說”假定:抗癲癇藥的細胞作用標的產生改變,以致於對藥物治療的敏感性降低。有研究顯示:於抗藥性顳葉癲癇患者可觀察到,其γ-aminobutyric acid type A (GABAA) 接受體亞型的表現會有所改變7。但不論這些變化是否真的導致抗癲癇藥在作用接受體的敏感性降低,此“作用標的假說”有個重大的缺失就是它先假定了抗癲癇藥作用機轉運作的認知,而這部分卻是我們目前尚未完全了解的一個範疇4。
三、藥物缺乏真實的作用標的
目前的抗癲癇藥,對某些患者而言,也許能防止癲癇發作,但可能無法確切地作用於致病標的。例如:對導致神經元興奮或抑制作用的離子通道與 glutamate N-methyl-D-asparate (NMDA)8,以及 γ-aminobutyric acid type B (GABAB) 接受體產生自體抗體9,早已從某些因為不明原因而發作的患者身上鑑定出來,尤其是在腦炎這個臨床範疇,這類患者往往對傳統抗癲癇藥反應不佳,反而是免疫療法 (immunotherapy) 可能會有效。
其他與癲癇形成過程的細胞作用機轉有關的假說尚有:粒線體氧化壓力與功能異常、神經元或神經膠質細胞通過間隙連接產生電偶聯等,而這些作用機轉假說,有可能成為未來新藥發展極具潛力的新作用標的4。
肆、治療處置原則
一、 合理併用不同作用機轉的抗癲癇藥 (rational polytherapy)
阻斷鈉離子通道,使神經細胞不易產生動作電位,是現今可供選用的抗癲癇藥中最常見的作用機轉,如:phenytoin、carbamazepine 即為這類藥品的原型,而新一代抗癲癇藥當中則有 lamotrigine、oxcarbazepine、topiramate、felbamate、zonisamide、rufinamide 和 lacosamide。另外,valproic acid 與 gabapentin 也可能對神經細胞的鈉離子通道具抑制作用。擁有這類作用機轉的抗癲癇藥中,絕大多數的藥品是干擾快速不活化路徑,相反地,lacosamide 則是選擇性地作用於慢速不活化路徑。鈣離子通道的阻斷,則是其他幾種抗癲癇藥重要的作用標的,如 exthosuximide 和 zonisamide 對於全身型失神性發作的療效,就被認為與位於神經元樹突 T-type 鈣離子通道的阻斷有關,而 valproic acid 亦具有類似的作用。另外,barbiturates 可延長氯離子通道打開的時間,而 benzodiazepines 則是增加氯離子通道打開的頻率,以增強γ-aminobutyric acid (GABA) 的抑制作用。除此之外,barbiturates 能夠在缺乏 GABA 的情形下,直接活化 GABAA 接受體, 而具有鎮靜的效果10。
對於 DRE 的藥物治療,專家建議最好能夠合理併用不同作用機轉的抗癲癇藥,例如原本已使用鈉離子通道阻斷劑,便可併用其他作用機轉的藥品 (如:levetiracetam、pregabalin 等),以期能作用於多重的藥理作用標的,而產生更好的治療效益;或是加上本身即擁有多重作用機轉的藥品 (如:valproic acid、topiramate 和 zonisamide 等),具有多重作用機轉的抗癲癇藥通常也傾向對幾種不同發作型態的癲癇都有效10,11。
在考量加入第三種藥物前,應先嘗試幾種不同藥品組合而成的雙重藥物療法 (duotherapy combinations),但要避免同時併用過多數量的抗癲癇藥,有研究指出,此治療策略並不能有效地使發作減少。併用不同抗癲癇藥治療的目地,除了尋求協同或輔助的發作控制效果外,也有研究認為以兩種較低劑量的藥品併用治療,可以有較佳的耐受性,也比高劑量使用單一藥品治療來得有效。另外,亦可由共病的治療益處的角度出發,來選擇另一種併用藥品,如:共病為神經痛可選用 gabapentin 或 pregabalin;三叉神經痛則考量 carbamazepine 或 oxcarbazepine;偏頭痛的選擇為 topiramate、valproic acid;雙極性疾患是 lamotrigine 或 valproic acid;焦慮則是 clobazam 或 pregabalin10,11。(現今抗癲癇藥之作用機轉分類與癲癇發作型態之治療選擇 (表一、表二)11,12。
表一 現今抗癲癇藥之作用機轉分類11
表二 癲癇性發作與癲癇症候群之治療選擇12
二、 癲癇切除手術 (resective epilepsy surgery)
對 DRE 患者而言,癲癇切除手術是相當重要的治療選項卻未被充分利用。決定患者是否為癲癇切除手術適當人選的考量包含以下幾點:(一)癲癇病灶是否已在檢查過程中完整地定位;(二)癲癇是否導致失能;(三)病灶是否遠離語言區;(四)執行手術對認知、記憶影響的風險13。
癲癇切除手術對於藥物治療無效且已確定癲癇發作起源於局部病灶者,是治療的黃金準則,尤其是那些可以手術治療的癲癇,如:單側海馬硬化 (unilateral hippocampal sclerosis) 或有其他可切除損傷部位的癲癇。癲癇切除手術的原型是前顳葉切除術 (anterior temporal lobectomy),此手術治療方式已由隨機臨床試驗證實其療效優於持續以藥物治療,可使高達70%罹患抗藥性顳葉癲癇的成人受試者能長時期免於發作之苦。其他有可能治癒癲癇的術式還有腦部構造損傷的切除,如膠質細胞瘤與血管畸形的切除手術4,13。
另外,尚有緩和性的術式,執行這類手術的目的通常是為了阻斷癲癇波傳播的重要路徑,進而減少發作的頻率與嚴重度。像胼胝體切開術 (corpus callosotomy),通常執行於臨床上明顯有學習困難和嚴重的全身型發作的兒童患者,特別是會引起跌倒而受傷的失張力型發作 (atonic seizures)。而多處軟膜下橫切術 (multiplesubpial transection) 則較少執行,此術式通常保留於造成癲癇的部位無法進行切除時才會採取,目的是阻斷造成癲癇的部位再去影響到腦部其他區域的正常運作4。
三、 迷走神經刺激術 (vagus nerve stimulation, VNS)
VNS 是於患者胸前皮膚下方植入迷走神經刺激器以及在頸部植入電極,透過電流來刺激迷走神經並傳導至腦部,以改善癲癇的發作頻率與嚴重度,但其正確的作用機轉尚不清楚14。美國與國內食品藥物管理署均已核准 VNS 為頑固型癲癇的輔助治療。一隨機臨床試驗指出,VNS 可使26%罹患難治型癲癇的兒童患者 (共41名受試者),發作頻率減少超過50%以上,且整體的發作嚴重程度也有改善 (p < 0.001)15。VNS 常見的副作用包括聲音改變和麻刺感等,但通常不嚴重且會隨著時間或刺激強度的調整而減緩14。
四、生酮飲食 (ketogenic diet)
生酮飲食是一種高脂、足量蛋白和低碳水化合物的飲食療法,其目的是要以脂質取代碳水化合物,使脂肪酸代謝產生酮體 (ketone bodies, KB),如:beta-hyhroxybutyric acid、acetoacetic acid 和 acetone,讓 KB 成為腦部能量來源,並製造較多的穩定性神經傳導物質γ-aminobutyric acid,藉以改善癲癇發作頻率16。關於生酮飲食的療效,最早的隨機臨床試驗發表於2008年,該研究納入145名年齡在2至16歲,每日發作至少一次 (或每週超過七次) 且對至少2種以上抗癲癇藥反應不佳的病童。三個月後的研究結果顯示:相較於對照組,生酮飲食治療可顯著減少發作頻率的平均百分比 (減少75%,62.0% vs 136.9%,95% CI 42.4-107.4%;p < 0.0001);另外,可使38%受試者發作頻率減少大於50%;相較之下,於對照組只有6%(p < 0.0001)17。此飲食療法似乎對所有發作類型都有效,主要的缺點是要嚴格遵守限制的飲食配方。生酮飲食導致的副作用通常是輕微、可預防的,包括:便祕、酸中毒、生長速度緩慢、血脂異常、腎結石與骨折等16。
伍、結論
若癲癇患者已嘗試適當地使用兩種正確且可耐受的抗癲癇藥治療,仍無法達到持久不發作的目標,需考量 DRE 的可能性。一旦確立為 DRE 患者,則應及早轉介至癲癇治療中心,以評估是否要儘早採取藥物以外的治療處置,特別是要考量癲癇切除手術介入的可行性,而不適合進行手術切除的患者便可以其他替代療法,如:迷走神經刺激術或生酮飲食等來治療。另外,由現今研究證據來看,DRE 應是由不同因素與多重作用機轉造成的現象,因此,期望不久的將來,在這個領域能有進一步的研究證據與成果,藉以發展出更具療效的治療對策,甚至是開發出能確切地作用於致病標的抗癲癇藥。
Management of Drug-resistant Epilepsy
Shu-Chen Hsiao, Ching-Ling TaiDepartment of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
Abstract
Antiepileptic drugs are the most often used treatment for patients with epilepsy. However, about one-third patients suffer from uncontrolled seizures despite pharmacotherapy. The seizures that occur in these patients are referred to as drug-resistant epilepsy (DRE). Patients with DRE have increased risk of premature death, injuries, and a reduced quality of life. Early identification is crucial in order to establish potential treatment alternatives and determine if the patient is a surgical candidate. Rational polytherapy is recommended in patients with DRE, with the aim to find more effective combinations with fewer adverse effects. Although epilepsy surgery is usually considered for these patients, there are many patients who are not candidates for epilepsy surgery. In these patients, other treatment alternatives such as vagus nerve stimulation or ketogenic diet are then considered.
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