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Vol. 34 No.4
Dec. 31 2018
中華民國一○七年十二月三十一日出版

肝癌治療新藥 Regorafenib


中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 許聖青、吳俊男
中山醫學大學醫學系兼任講師 蔡敏鈴

摘要

肝癌是全球癌症相關死亡的第二大原因,也是全球第六大癌症。Sorafenib 是近十年來第一個,也是唯一一個治療晚期肝癌的標靶藥物,能延長存活期約3個月,然而整體臨床療效並不理想。Regorafenib 是多靶點酪氨酸酶抑制劑,近期已被證實可顯著改善 sorafenib 治療無效患者的生存率。本文將綜述此藥物的臨床治療資訊及臨床試驗結果,提供大家參考。

關鍵字: 肝細胞癌、regorafenib、hepatocellular carcinoma

壹、前言

根據世界衛生組織 (WHO) 的最新統計,肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC, 簡稱肝癌) 是全球第六大常見的癌症,也是癌症死亡的第二位原因 (約745,000病例)1。根據衛生福利部的統計,二十年來「肝癌」一直是全國十大癌症死因第一或第二名,每年因肝癌而死亡的人數在5000-7000之間2。肝癌的篩檢可讓一些罹患早期肝癌的患者獲得根除性治療。肝癌的各種治療方式,選擇取決於腫瘤分期3,早期肝癌患者多採用手術切除 (resection)、局部的燒灼術 (ablation) 或肝臟移植等根治性療法;中期肝癌的治療方法則包括經動脈化療栓塞 (transarterial chemoembolization, TACE)、經動脈放療栓塞 (transarterial radioembolization, TARE) 等。晚期患者的治療方法是化學治療或標靶治療如 sorafenib。Sorafenib 是一種口服的多激酶抑制劑 (multikinase inhibitors, MKIs),根據臨床試驗的數據,使用 sorafenib 治療的患者比起沒有治療的患者平均可以延長2-3個月的生命。這樣的治療成果可說是差強人意,但過去十年,沒有更有效的藥物被發明,所以這個傳統的標靶藥物,一直是末期肝癌的唯一標準用藥。因此,肝癌患者急需新的治療方案,延長他們的生命。由於 regorafenib 也是一種口服多激酶抑制劑,結構幾乎與 sorafenib 相同的藥物,能抑制促進腫瘤生長的多種酶,其中包括了那些參與血管內皮生長因子通路的酶。目前是使用於轉移性大腸癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC) 和胃腸道基質腫瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST) 的治療,近年來因為在肝癌臨床試驗的成功,是近十年來 FDA 批准的首個肝癌藥物。本篇將綜述此藥物的臨床治療資訊。

貳、適應症和用法劑量

美國食品藥物管理局 (FDA) 於2017年4月27日核准 regorafenib (癌瑞格, Stivarga) 為肝癌二線藥物,為 FDA 近10年來核准的第二個肝癌治療藥物,而台灣食品藥物管理署也於2017年9月底核准此藥用於晚期肝癌患者的治療。

一、適應症4

(一)大腸直腸癌

Regorafenib 適用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌 (mCRC) 患者,療法包括 fluoropyrimidine-、oxaliplatin-、irinotecan-為基礎的化療,和抗血管內皮生長因子 (anti-VEGF) 等療法;若 KRAS 為原生型 (wild type),則需接受過抗表皮生長因子受體 (anti-EGFR) 療法。

(二)胃腸道基質腫瘤

適用於治療先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 患者之局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸道基質腫瘤。

(三)肝細胞癌

適用於治療曾接受 sorafenib 治療的肝細胞癌 (HCC) 病人。

二、建議療程

160 mg regorafenib (40 mg/tablet),每日一次口服使用。每週期為4週,包含3週用藥期及1周停藥期,持續接受治療直到病況惡化或發生無法接受的毒性。建議每天早上固定時間服藥,並配合使用脂肪含量低於30%的低脂早餐,以提高 regorafenib、代謝物 M-2及 M-5的平均曲線下面積 (Area Under Curve, AUC),相對增加藥品生體可用率。

參、藥物動力學3

Regorafenib 是一口服多重標靶酪胺酸激活酶抑制劑 (multi-targeted tyrosine kinase inhibitor),是現有肝癌標靶藥物 sorafenib 的衍生物,結構上相似,唯一的區別是在中心苯環中加入氟原子。而這個小小的變化卻增加了 regorafenib 的生物學活性,讓它在降低使用劑量的同時增加療效。另外,此變化使得 regorafenib 能有效的抑制血管生成和致癌激酶。能夠有效抑制影響血管新生的相關激酶 VEGFR1~3、TIE2,還有抑制癌化 KIT、RET、RAF1、BRAF、BRAFV600E 及透過抑制 PDGFR 及 FGFR 來影響腫瘤微觀的環境,進而抑制腫瘤生長。

Regorafenib 口服生體可用率平均約為69-83%,低脂飲食可以提高原型藥與活性代謝物的生體可用率。Regorafenib 血漿蛋白質結合度高達99.5%,主要經 CYP3A4與 UGT1A9酵素系統進行代謝,具有兩個主要活性代謝物 M-2與 M-5,M-2與 M-5一樣具高度的蛋白結合度 (99.8%和99.95%)。Regorafenib 約19%從腎臟排除、47%原型藥與24%代謝物經糞便排出。Regorafenib 的排除半衰期分別為28小時 (原型藥)、25小時 (M-2) 與51小時 (M-5)。

肆、臨床試驗3

FDA 基於 regorafenib 優良出色的臨床試驗數據 (表一)5-7,所以擴大 regorafenib 的適應症,批准它用於 HCC 的第二線用藥。RESORCE 試驗是 regorafenib 第三期試驗,以下詳述此臨床試驗。

 

表一 Regorafenib 的臨床試驗5-7

 

RESORCE 試驗是一項隨機、雙盲、多中心安慰劑對照之第三期試驗8,評估了 regorafenib 作為二線治療 HCC 患者的療效和安全性。收錄了573位 (來自21個國家),不適合手術,在接受 sorafenib 治療後病情仍出現進展的晚期肝細胞癌患者,按照2:1的比例隨機接受 regorafenib 或安慰劑治療。主要療效指標是評估這些患者在治療後的總存活期 (overall survival, OS)、無惡化存活期 (Progression free survival, PFS) 與總體緩解率 (Overall Response Rate, ORR),治療結果如 (表二)9

 

表二 RESORCE 試驗結果8,9

 

中位數總存活期 (OS) regorafenib 組為10.6個月,而安慰劑組僅有7.8個月,顯著延長2.8個月 (HR = 0.63,95%CI:0.50-0.79,p < 0.001),腫瘤縮小的比例則約10%(sorafenib是2-3%)。使用 regorafenib 患者確實延長了整體存活時間,死亡風險比較安慰劑減少37%。中位數無惡化存活期 (PFS) 顯著延長,regorafenib 為3.1個月,而安慰劑組僅有1.5個月。Regorafenib 組與安慰劑組相比,疾病進展或死亡風險下降54%(HR: 0.46; 95% CI: 0.37-0.56; p < 0.0001)。中位數疾病進展時間 (time to progression, TTP) 顯著延長,regorafenib 為3.2個月,而安慰劑組僅有1.5個月 (HR: 0.44; 95% CI: 0.36-0.55; p < 0.0001)。總體緩解率 (ORR)(完全緩解+部分緩解) 顯著提高,regorafenib 為11%,而安慰劑組僅有4%。

伍、不良反應與注意事項3,8

Regorafenib 還是有其副作用,在 RESORCE 研究中,安全性和耐受性與該藥已知的臨床屬性一致,相較於對照組,主要是高血壓 (15% vs 5%)、手足皮膚反應 (13% vs 1%)、疲勞 (9% vs 5%)、下痢 (3% vs 0%) 等,這些都是標靶治療常見的副作用。這些副作用大多可以藉由治療前及治療期間相關功能監測觀察、藥品劑量的調整或暫停治療,而獲得改善及解除。Regorafenib 主要經由 CYP3A4以及 UGT1A9進行代謝,所以治療期間,避免與強效型 CYP3A4誘導劑 (例如 rifampin、phenytoin、carbamazepine、phenobarbital 及聖約翰草) 或抑制劑 (例如 clarithromycin、葡萄柚汁、itraconazole、ketoconazole、posaconazole、telithromycin 及 voriconazole) 合併使用。由於 regorafenib 會對發育中的胎兒或新生兒造成傷害,因此懷孕或有哺乳需求的婦女不應服用;而服用 regorafenib 的患者 (不分性別),在服用最終劑量後的兩個月內,應該使用有效的避孕方法。

陸、總結

Regorafenib 是一個比起 sorafenib 更有效,且能辨識較 sorafenib 更廣泛的多靶點標靶藥物。所以這對於使用 sorafenib 治療而復發或無效的病人是個相當大的福音。Regorafenib 作為有效的二線治療藥物,為肝癌患者提供了新的選擇,為晚期肝癌患者帶來新曙光。

 

 

Regorafenib for the Treatment of Advanced Hepatocellular Cancer

Sheng-Ging Hsu1, Chun-Nan Wu1, Min-Ling Tsai1,2
Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital1
School of Medicine, Chung-Shan Medical University2

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth leading cause of cancer and second leading cause of cancer-related mortality worldwide. Sorafenib was the first and only drug to improve survival for patients with advanced disease, and has been the cornerstone of treatment for nearly a decade. Regorafenib is a multikinase inhibitor that has recently been shown to significantly improve survival in patients who have progressed on sorafenib. In this review, The purpose is to provide an overview of the clinical results recently reported for regorafenib,and its efficacy and tolerability in patients with advanced hepatocellular carcinoma.

參考資料:

1.Kyrochristos ID, Ziogas DE, Roukos DH. Regorafenib: a newly approved drug for advanced hepatocellular carcinoma. Future Oncol. 2017 Aug;13(19):1665-1668.

2. 行政院衛生福利部國民健康署

3. Thillai K, Srikandarajah K, Ross P. Regorafenib as treatment for patients with advanced hepatocellular cancer. Future Oncol. 2017 Aug 2.

4. 行政院衛生福利部食品藥物管理署

5. Mross K, Frost A, Steinbild S et al: A Phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic,angiogenic, and stromal kinases, in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res. 2012 May 18(9), 2658-2667.

6. Shimizu T, Tolcher AW, Patnaik A et al: Phase I dose-escalation study of continuously administered regorafenib (BAY 73-4506), an inhibitor of oncogenic and angiogenic kinases, in patients with advanced solid tumors. J. Clin.Oncol. 28(Suppl. 15S), Abstract 3035 (2010).

7. Bruix J, Tak WY, Gasbarrini A, et al: Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: multicentre, open-label, phase II safety study. Eur J Cancer. 2013 Nov;49(16):3412-3419.

8. Bruix J, Qin S, Merle P et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind,placebo-controlled, Phase III trial. Lancet, 2017 Jan 7;389(10064):56-66.

9. Rimassa L, Pressiani T, Personeni N, Santoro A. Regorafenib for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2017 Jul;17(7):567-576.

 

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