肝癌是全球癌症相關死亡的第二大原因，也是全球第六大癌症。Sorafenib 是近十年來第一個，也是唯一一個治療晚期肝癌的標靶藥物，能延長存活期約3個月，然而整體臨床療效並不理想。Regorafenib 是多靶點酪氨酸酶抑制劑，近期已被證實可顯著改善 sorafenib 治療無效患者的生存率。本文將綜述此藥物的臨床治療資訊及臨床試驗結果，提供大家參考。

關鍵字： 肝細胞癌、regorafenib、hepatocellular carcinoma

壹、前言

根據世界衛生組織 (WHO) 的最新統計，肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC, 簡稱肝癌) 是全球第六大常見的癌症，也是癌症死亡的第二位原因 (約745,000病例)¹。根據衛生福利部的統計，二十年來「肝癌」一直是全國十大癌症死因第一或第二名，每年因肝癌而死亡的人數在5000-7000之間²。肝癌的篩檢可讓一些罹患早期肝癌的患者獲得根除性治療。肝癌的各種治療方式，選擇取決於腫瘤分期³，早期肝癌患者多採用手術切除 (resection)、局部的燒灼術 (ablation) 或肝臟移植等根治性療法；中期肝癌的治療方法則包括經動脈化療栓塞 (transarterial chemoembolization, TACE)、經動脈放療栓塞 (transarterial radioembolization, TARE) 等。晚期患者的治療方法是化學治療或標靶治療如 sorafenib。Sorafenib 是一種口服的多激酶抑制劑 (multikinase inhibitors, MKIs)，根據臨床試驗的數據，使用 sorafenib 治療的患者比起沒有治療的患者平均可以延長2-3個月的生命。這樣的治療成果可說是差強人意，但過去十年，沒有更有效的藥物被發明，所以這個傳統的標靶藥物，一直是末期肝癌的唯一標準用藥。因此，肝癌患者急需新的治療方案，延長他們的生命。由於 regorafenib 也是一種口服多激酶抑制劑，結構幾乎與 sorafenib 相同的藥物，能抑制促進腫瘤生長的多種酶，其中包括了那些參與血管內皮生長因子通路的酶。目前是使用於轉移性大腸癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC) 和胃腸道基質腫瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST) 的治療，近年來因為在肝癌臨床試驗的成功，是近十年來 FDA 批准的首個肝癌藥物。本篇將綜述此藥物的臨床治療資訊。

貳、適應症和用法劑量

美國食品藥物管理局 (FDA) 於2017年4月27日核准 regorafenib (癌瑞格, Stivarga) 為肝癌二線藥物，為 FDA 近10年來核准的第二個肝癌治療藥物，而台灣食品藥物管理署也於2017年9月底核准此藥用於晚期肝癌患者的治療。

一、適應症⁴

（一）大腸直腸癌

Regorafenib 適用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌 (mCRC) 患者，療法包括 fluoropyrimidine-、oxaliplatin-、irinotecan-為基礎的化療，和抗血管內皮生長因子 (anti-VEGF) 等療法；若 KRAS 為原生型 (wild type)，則需接受過抗表皮生長因子受體 (anti-EGFR) 療法。

（二）胃腸道基質腫瘤

適用於治療先前曾接受 imatinib mesylate 和 sunitinib malate 患者之局部晚期、無法切除或轉移性的胃腸道基質腫瘤。

（三）肝細胞癌

適用於治療曾接受 sorafenib 治療的肝細胞癌 (HCC) 病人。

二、建議療程

160 mg regorafenib (40 mg/tablet)，每日一次口服使用。每週期為4週，包含3週用藥期及1周停藥期，持續接受治療直到病況惡化或發生無法接受的毒性。建議每天早上固定時間服藥，並配合使用脂肪含量低於30%的低脂早餐，以提高 regorafenib、代謝物 M-2及 M-5的平均曲線下面積 (Area Under Curve, AUC)，相對增加藥品生體可用率。

參、藥物動力學³

Regorafenib 是一口服多重標靶酪胺酸激活酶抑制劑 (multi-targeted tyrosine kinase inhibitor)，是現有肝癌標靶藥物 sorafenib 的衍生物，結構上相似，唯一的區別是在中心苯環中加入氟原子。而這個小小的變化卻增加了 regorafenib 的生物學活性，讓它在降低使用劑量的同時增加療效。另外，此變化使得 regorafenib 能有效的抑制血管生成和致癌激酶。能夠有效抑制影響血管新生的相關激酶 VEGFR1~3、TIE2，還有抑制癌化 KIT、RET、RAF1、BRAF、BRAF^V600E 及透過抑制 PDGFR 及 FGFR 來影響腫瘤微觀的環境，進而抑制腫瘤生長。

Regorafenib 口服生體可用率平均約為69-83%，低脂飲食可以提高原型藥與活性代謝物的生體可用率。Regorafenib 血漿蛋白質結合度高達99.5%，主要經 CYP3A4與 UGT1A9酵素系統進行代謝，具有兩個主要活性代謝物 M-2與 M-5，M-2與 M-5一樣具高度的蛋白結合度 (99.8%和99.95%)。Regorafenib 約19%從腎臟排除、47%原型藥與24%代謝物經糞便排出。Regorafenib 的排除半衰期分別為28小時 (原型藥)、25小時 (M-2) 與51小時 (M-5)。

肆、臨床試驗³

FDA 基於 regorafenib 優良出色的臨床試驗數據 (表一)^5-7，所以擴大 regorafenib 的適應症，批准它用於 HCC 的第二線用藥。RESORCE 試驗是 regorafenib 第三期試驗，以下詳述此臨床試驗。

 

表一 Regorafenib 的臨床試驗^5-7

 

RESORCE 試驗是一項隨機、雙盲、多中心安慰劑對照之第三期試驗⁸，評估了 regorafenib 作為二線治療 HCC 患者的療效和安全性。收錄了573位 (來自21個國家)，不適合手術，在接受 sorafenib 治療後病情仍出現進展的晚期肝細胞癌患者，按照2：1的比例隨機接受 regorafenib 或安慰劑治療。主要療效指標是評估這些患者在治療後的總存活期 (overall survival, OS)、無惡化存活期 (Progression free survival, PFS) 與總體緩解率 (Overall Response Rate, ORR)，治療結果如 (表二)⁹。

 

表二 RESORCE 試驗結果^8,9

 

中位數總存活期 (OS) regorafenib 組為10.6個月，而安慰劑組僅有7.8個月，顯著延長2.8個月 (HR = 0.63，95%CI：0.50-0.79，p ＜ 0.001)，腫瘤縮小的比例則約10%(sorafenib是2-3%)。使用 regorafenib 患者確實延長了整體存活時間，死亡風險比較安慰劑減少37%。中位數無惡化存活期 (PFS) 顯著延長，regorafenib 為3.1個月，而安慰劑組僅有1.5個月。Regorafenib 組與安慰劑組相比，疾病進展或死亡風險下降54%(HR: 0.46; 95% CI: 0.37-0.56; p < 0.0001)。中位數疾病進展時間 (time to progression, TTP) 顯著延長，regorafenib 為3.2個月，而安慰劑組僅有1.5個月 (HR: 0.44; 95% CI: 0.36-0.55; p < 0.0001)。總體緩解率 (ORR)(完全緩解+部分緩解) 顯著提高，regorafenib 為11%，而安慰劑組僅有4%。

伍、不良反應與注意事項^3,8

Regorafenib 還是有其副作用，在 RESORCE 研究中，安全性和耐受性與該藥已知的臨床屬性一致，相較於對照組，主要是高血壓 (15% vs 5%)、手足皮膚反應 (13% vs 1%)、疲勞 (9% vs 5%)、下痢 (3% vs 0%) 等，這些都是標靶治療常見的副作用。這些副作用大多可以藉由治療前及治療期間相關功能監測觀察、藥品劑量的調整或暫停治療，而獲得改善及解除。Regorafenib 主要經由 CYP3A4以及 UGT1A9進行代謝，所以治療期間，避免與強效型 CYP3A4誘導劑 (例如 rifampin、phenytoin、carbamazepine、phenobarbital 及聖約翰草) 或抑制劑 (例如 clarithromycin、葡萄柚汁、itraconazole、ketoconazole、posaconazole、telithromycin 及 voriconazole) 合併使用。由於 regorafenib 會對發育中的胎兒或新生兒造成傷害，因此懷孕或有哺乳需求的婦女不應服用；而服用 regorafenib 的患者 (不分性別)，在服用最終劑量後的兩個月內，應該使用有效的避孕方法。

陸、總結

Regorafenib 是一個比起 sorafenib 更有效，且能辨識較 sorafenib 更廣泛的多靶點標靶藥物。所以這對於使用 sorafenib 治療而復發或無效的病人是個相當大的福音。Regorafenib 作為有效的二線治療藥物，為肝癌患者提供了新的選擇，為晚期肝癌患者帶來新曙光。