慢性淋巴性白血病 (Chronic Lymphotic Leukemia, CLL) 是一種淋巴球增生性疾病，由形態成熟但功能不全的淋巴細胞增生堆積在身體的各處，絕大多數的病人在診斷為 CLL 時並沒有任何症狀，多數是因為常態性的血液檢查出現淋巴球增多而被發現。慢性淋巴性白血病過去傳統的治療以 fludarabine、cyclophosphamide 及 rituximab 等化療藥物的組合為主，近年來新發展的各類新一代藥物，提供傳統化療藥物外的治療選擇。Venetoclax 是美國 FDA 在2016年核准的第一個 B cell lymphoma 2抑制劑，對於以既有藥物無法得到良好效果的 CLL 患者，Venetoclax 提供了治療上的另一個契機。

關鍵字： Venetoclax、Chronic Lymphotic Leukemia、BCL-2 inhibitor

壹、前言

CLL 是一種因為無正常功能的淋巴球異常增生與蓄積所造成的慢性淋巴球增生異常，是西方國家最常見的白血病之一。CLL 與同屬非何杰金氏淋巴瘤 (non-hodgkin lymphoma, NHL) 中的小淋巴球性淋巴瘤 (small lymphocytic lymphoma, SLL) 相似；若癌細胞大多侵犯血液時會稱之為 CLL，而當大多侵犯淋巴結時則會稱之為 SLL¹。絕大多數的病人在診斷為 CLL 時並沒有任何症狀，多數是因為常態性的血液檢查出現淋巴球增多而被發現。部份的病人會在頸部的淋巴結出現無痛性的紅腫，而只有少數的病人會出現淋巴結、脾、肝腫大等與淋巴器官有關的症狀²。

在 CLL 的治療方面，對於初期沒有症狀的病人，暫時觀察而先不治療是標準的處理方式，中位數存活期 (median survival time) 可以大於10年；對於有出現症狀或疾病惡化等“活動性疾病”的證據，在有相關的藥物治療介入下，可以將中位數存活期由不治療的1.5-3年增加至5-8年¹。然而，若病人出現有特定的基因異常 (如：del (17p)、TP53等) 時，平均的整體存活期 (overall survival, OS) 會較沒有基因異常的病人來的短³。

對於年輕以及健康的 CLL 病人，傳統的標準療法為 fludarabine、cyclophosphamide 及 rituximab (FCR) 的治療組合³；至於年齡較大及不適合以 FCR 治療的患者，則可以 bendamustine 或 chlorambucil 合併 obinutuzumab、ofatumumab 或 rituximab 等抗 CD20的抗體。另外如 ibrutinib、idelalisib 這些近幾年新發展的 yrosine kinase inhibitors (TKIs)，也提供 CLL 治療的新選擇⁴。

然而，約有10%未曾治療以及20%復發的 CLL 患者會在染色體17P 區段出現缺損，導致抑制癌細胞生長的能力降低，增加了治療的困難度⁵。Venetoclax 是美國 FDA 在2016年4月以快速核准方式通過的第一個 B cell lymphoma 2(BCL-2) 抑制劑，用於治療有染色體17p 缺損且曾接受過至少一種治療方式的 CLL 患者^5,6。對於以既有藥物無法得到良好效果的 CLL 患者，venetoclax 提供了治療上的另一個新選擇。

貳、Venetoclax 的藥物作用機轉

細胞凋亡是人體內細胞汰換與更新最重要的機制，細胞凋亡可分為內在路徑和外在路徑，外在路徑可經由死亡誘導配體 (death-inducing ligand) 與細胞膜上的接受體結合而啟動；而內在路徑則會因為 DNA 損傷、生長因子缺乏或氧化壓力而誘發。BCL-2基因家族調節內在路徑中超過20種蛋白質，是控制細胞存活與凋亡平衡間重要的因子⁷。BCL-2家族包含促凋亡蛋白 (pro-apoptotic protein，又稱 BH3-only protein)、細胞凋亡媒介因子 (cell death mediators) 及促存活蛋白 (pro-survival protein，又稱 anti-apoptotic protein) 3個亞族 (表一)；在健康的淋巴組織中，促存活蛋白成員 (如 BCL-2) 會箝制重要的細胞凋亡媒介物質 BAX 及 BAK，但當接觸壓力訊號 (如放療或化療) 時，BH3-only 蛋白會被活化，進而結合 BCL-2並使其去活化，相反的會使 BAX 及 BAK 再次活化，造成粒線體外膜的通透性增加 (mitochondria outer membrane permeabilization，MOMP)，促使大量存在於粒線體內膜的 cytochrome c 釋放而引發級聯反應 (caspase cascade) 造成細胞凋亡⁸。

 

表一 常見與細胞凋亡相關的蛋白質^8,9

 

當細胞中的 BCL-2過高時會抑制 BH3-only 蛋白的活化，使細胞凋亡媒介因子 BAX 及 BAK 的活性受抑制，無法進行後續的細胞凋亡步驟。約有95%的 CLL 患者有 BCL-2過度表現的情況，因此可以逃避細胞凋亡的程序⁸。

Venetoclax 是由另一個 BCL-2蛋白家族抑制劑 navitoclax 經逆向工程發展出來的藥物，navitoclax 因嚴重血小板減少副作用而停止後續的研究與上市，進而發展出 venetoclax，venetoclax 是 BH3的類似物 (BH3 mimetic)，對 BCL-2的結合力較 navitoclax 高，在 CLL 中誘發細胞凋亡的能力是 navitoclax 的10倍左右¹⁰；可以選擇性直接作用在 BCL-2上，使 BAX 及 BAK 再次活化，恢復腫瘤細胞的凋亡功能 (圖一)⁸。

 

 

參、Venetoclax 的使用方式與注意事項

一、Venetoclax 的使用方式

Venetoclax 須與食物併服，每天定時服用一次，投與前應先評估患者發生腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome, TLS) 的風險，並在 venetoclax 的第一個劑量前給予預防性的水分補充及降尿酸藥物，以每周調升劑量的方式 (ramp-up) 將劑量逐周調整到每天400 mg 的目標 (表二)，目的為逐漸降低腫瘤負擔及發生 TLS 的風險。Venetoclax 達到目標劑量後即應持續使用至疾病惡化為止⁶。

 

表二 Venetoclax 的劑量調升方式⁶

 

二、Venetoclax 的不良反應

Venetoclax 在第2期研究中最常見的副作用是血球減少 (cytopenia)。約有40%的病人出現第3/4級的嗜中性白血球低下 (neutropenia)，4.7%的病人需要中斷治療，3.7%的病人需要降低藥品的劑量；但沒有病人因為嗜中性白血球低下而需要永久停止 venetoclax 的治療。至於第3/4級貧血及血小板減少症 (thrombocytopenia) 的發生率約18%及15%。另外有20%的病人出現第3/4級的感染，其中又以上下呼吸道感染 (2%)、肺炎 (6%)、敗血性休克 (5%) 居多；其中有9%的病人因為感染而需要中斷 venetoclax 的治療3。另外有趣的是，嗜中性白血球低下與感染的發生率似乎與 venetoclax 的濃度呈現反向關聯性 (圖二)；推測可能是 venetoclax 治療後降低對骨髓的侵犯，使顆粒球前驅細胞 (granulocyte progenitor cell) 得以增殖¹¹。

 

 

另外當以 venetoclax 治療中止大於7天而須再次治療時，需重新評估發生 TLS 的可能性。高腫瘤負擔、腎功能異常，以及高尿酸或高磷酸血症的患者是發生 TLS 的高危險群。對於所有的患者，在使用 venetoclax 前的48-72小時，都建議應該使用像是 allopurinol 這類的藥物來降低 TLS 的風險¹⁰，其他相關副作用的處理建議 (表三)⁶。

 

表三 Venetoclax 相關副作用的處理方式⁶

 

三、Venetoclax 的交互作用

Venetoclax 是經由 CYP3A4/5代謝，且為 P-glycoprotein efflux pump (P-gp) 的受質。Venetoclax 在劑量的調升期應避免與強力的 CYP3A 抑制劑併用，會增加此藥的濃度及 TLS 的發生風險。當達到目標劑量後，若有與強力 CYP3A 抑制劑併用的需要，應將 venetoclax 的劑量降低75%；若與中度的 CYP3A 抑制劑或 P-gp 抑制劑併用，也應將 venetoclax 的劑量降低50%¹²，同時密集監測藥品的毒性。當停用 CYP3A 抑制劑或 P-gp 抑制劑2-3天後，即可以先前的劑量重新投與 venetoclax⁶。

肆、Venetoclax 的臨床療效

一、Venetoclax 的單一治療

在 venetoclax 的第1期臨床試驗中，共納入116位復發性或頑抗性的 CLL 病人以 venetoclax 進行單一治療。17個月後整體的客觀反應率 (objective response rate, ORR) 為79%，有20%的患者達到完全反應 (complete response, CR)，5%的患者呈現沒有微量殘存疾病 (minimal residual disease, MRD)。若進一步分析，染色體17p 缺損患者的 ORR 及 CR 為71%及16%，有 fludarabine 抗藥性患者的 ORR 及 CR 則為79%及16%。整體而言，無疾病惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 中位數為22個月 (染色體17p 缺損患者為16個月)¹³。

Venetoclax 進一步在107人的第2期臨床試驗中，有79%的患者在第12個月時達到 ORR，69%的患者達到部分反應 (partial response)，8%達到 CR。出現首次反應的中位數為0.8個月，CR 的中位數為8.2個月，其中有18位呈現沒有 MRD¹³。

二、Venetoclax 的合併治療

由於 venetoclax 的機轉與其他 CLL 的治療藥物不同，因此與其他的藥物合併治療理論上應該可以達到更佳及更持續的療效。在第1b 期 (n = 49) 的研究中，venetoclax 合併 rituximab 的 ORR 為86%，在中位數28個月的追蹤結果，51%的患者達到 CR，高於 venetoclax 單獨治療的結果；CR 的患者中有80%呈現沒有 MRD 的情況，13位患者在達到 CR 後選擇停止治療，其中只有2位 (皆有 MRD) 出現復發 (中位數：9.7個月)，這2位再次投與 venetoclax 後仍可達到 PR 的效果。至於在副作用部分，發生嗜中性白血球低下 (55%)、腹瀉 (57%) 及噁心 (51%) 的比例則與 venetoclax 單獨治療的結果相似。另一個 venetoclax 合併 bendamustine 及 rituximab 治療未治療過與復發/頑固型 CLL 的第1期 (n = 30) 試驗則正在進行中，在復發/頑固型 CLL 初步的 ORR 為96%；另一個 venetoclax 合併 obinutuzumab 的第1b 期 (n = 17) 研究也正在進行，初步的 ORR 為100%，CR 為23.5%¹⁴。這些單一或合併治療的結果仍需後續更大及更久的數據來加以確立。

伍、Venetoclax 的困境與未來

儘管 venetoclax 至目前為止還沒有被證實有抗藥性的出現，但可以預期有極高的可能性。研究發現，細胞上 BCL-2家族 MCL-1及 BCL-XL 蛋白的正調控與高度表現，極可能是產生抗藥性的主因⁹。因為 venetoclax 單一治療容易產生抗藥性，因此衍生出合併如 PI3K、Akt、mTOR 抑制劑或 idelalisib、entospletinib 等藥物，藉由降低 MCL1的濃度以及活化 BAX 等方式，進而增加 CLL 細胞對 venetoclax 敏感性的研究³。未來需要更多的研究來對抗藥性有更深入的了解，進一步發展預防或克服此抗藥性的方式。

而由於許多癌症都有出現 BCL-2家族過度表現的情況，使用 venetoclax 治療 CLL 以外的癌症是備受期待的方式。目前正進行的第1-2期研究中，venetoclax 有合併其他藥物用於治療非何杰氏淋巴瘤 (non-hogkin lymphoma, NHL)、被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma, MCL)、多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 及急性骨隨性白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 等血液腫瘤。此外，由於發現75%的乳癌病人也有 BCL-2過度表現的現象，以 venetoclax 合併 tamoxifen 治療 estrogen 陽性乳癌患者的研究也正在進行中，不久的將來應該有更多的研究結果會陸續出現³。

陸、結論

Venetoclax 藉由調節 BCL-2路徑而提供 CLL 全新的治療方式，對於既有藥物治療效果不佳的染色體17p 缺損及/或 TP53突變或產生嚴重藥物毒性的病人，venetoclax 提供了另一種治療選擇。除了單獨治療外，venetoclax 與其他藥物在 CLL 的治療組合，以及在其他血液或固態腫瘤的研究都正在持續進行中，期待 venetoclax 未來的角色及療效能更為廣泛與明確，在癌症的治療上提供更多的效益。