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Vol. 34 No.4
Dec. 31 2018
中華民國一○七年十二月三十一日出版

慢性骨髓性白血病的新治療


高雄市立大同醫院藥劑科藥師
石祐安、李玟勳、蕭惠娟、張秀美、黃微瑄

摘要

慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia,CML) 是骨髓造血細胞增生性疾病,酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors,TKI) 目前為 CML 標靶治療的用藥,imatinib 是第一代 TKI,可有效抑制癌細胞增生,但隨著費城染色體基因突變會產生抗藥性,因此第二代和第三代 TKI 也相繼問世,如 nilotinib、dasatinib、bosutinib 及 ponatinib,可用於治療新診斷、對 imatinib 有抗藥性或無法耐受之 CML。不同的酪胺酸激酶抑制劑的突變作用點及副作用皆不同,可依病人特殊治療需求來選擇適合的藥物。

關鍵字: 慢性骨髓性白血病、chronic myeloid leukemia、酪胺酸激酶抑制劑、tyrosine kinase inhibitors、費城染色體

壹、前言

慢性骨髓性白血病是一種造血幹細胞疾病,是四種白血病的其中一種。CML 病程分為三階段:慢性期 (chronic phase) 時血液以及骨髓中只有少量的芽細胞,平均約維持2-5年;進入加速期 (accelerated phase) 時血液、骨髓中芽細胞、前骨髓細胞與嗜鹼性球會增生,但血小板持續性低下或對治療無反應的血小板增加,平均約維持3-6個月;最後到達急性期 (blast phase) 時血液或骨髓中有大於30%的芽細胞,骨髓外會形成腫瘤,並且侵犯至骨骼、淋巴結,甚至腦脊髓組織1

西元1960年,Peter C. Nowell 與 David Hungerford 發現費城染色體 (Philadelphia chromosome,Ph chromosome) 存在於 CML 患者的惡性細胞中,大約90%-95%的病人都是費城染色體陽性 (Ph+)。費城染色體的產生與染色體易位有關。第9對染色體上的原癌基因 ABL (abelson) 和第22對染色體上的 BCR (break point cluster region) 基因重組形成 BCR-ABL 融合基因,後者轉譯出活化態酪胺酸激酶 (tyrosine kinase),刺激癌細胞有絲分裂、生長及抑制細胞凋亡,引發白血球大量增生2。西元2001年,標靶藥物 Glivec (imatinib) 在 CML 治療上獲得卓越的成果,然而 BCR-ABL 容易產生突變使20%-30%的 CML 病人產生抗藥性3,至今已發現將近100個 BCR-ABL 突變點2。隨著第二代及第三代酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor,TKI) 相繼問世,抗藥性問題渴望獲得解決。

貳、流行病學與臨床症狀

根據 CML 流行病學2017年研究數據指出,每10萬名美國人就有1.8人新確診為 CML 病人,約佔全部白血病人的15%,男女比例約為1.4:1;根據台灣癌症基金會指出,每年台灣新診斷 CML 約1100人,好發於40至60歲的人。85%病人在慢性期即被確診,約有40%病人無症狀發生,須由血液學檢測發現。其症狀可能會有體重減輕、貧血、出血傾向及發燒的現象,進入「加速期」時,常見症狀為肝脾腫大,演變成「急性期」後,臨床症狀與急性白血病相似,包括造血功能的喪失、嚴重虛脫、急性高燒及出血現象,並且伴隨體力逐漸衰弱、臉色蒼白、間歇性發高燒、輕度出血傾向、反覆性細菌或黴菌感染現象2

參、酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 療效探討

TKI 阻斷 BCR-ABL 融合基因轉位染色體之訊息路徑,因此抑制癌細胞生長,達到治療慢性骨髓性白血病之效果。目前上市的 TKI 其適應症、治療劑量、不良反應、基因突變點及共病症 (表一),以下內文分別敘述各 TKI 之療效探討。CML 的治療效果可由血液學反應 (hematologic response,HR)、染色體反應 (cytogenetic response,CR) 及分子學反應 (molecular response, MR) 來評估 (表二)。

 

表一 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 特性比較表2,11,15

表二 CML 療效評估標準4,5

 

一、Imatinib (Glivec)

Imatinib 是美國 FDA 核准的第一個 TKI,2003年 Brien SG 等人臨床試驗研究中,imatinib (400 mg,一天1次) 與干擾素加上低劑量 cytarabine 進行比較,結果顯示 imatinib 的治療效果較為顯著,無惡化存活率 (progression free survival,PFS) 可達97%;經過8年追蹤,病人有顯著且高達85%整體存活率 (overall survival,OS),無事件存活率 (event free survival,EFS) 也高達81%,但有45%的病人因為藥物不良反應或無適當效果而停止治療6

依據文獻,長期使用第一代 TKI 治療的病人,有20-30%的慢性 CML 病人容易產生抗藥性,且病人因副作用如週邊體液滯留、肌肉痙攣及腸胃道不適等原因導致生活品質下降,因此第二代 TKI 的研究就漸漸發展開來。

二、Nilotinib (Tasigna)

Nilotinib 結構類似 imatinib,但對 BCR-ABL 基因選擇性為 imatinib 的30-50倍;nilotinib 可在生理濃度下有效對抗32種 BCR-ABL 突變。Saglio G 等人臨床試驗研究中比較了nilotinib (300 mg、400 mg,一天2次) 與 imatinib (400 mg,一天1次),發現1年後 nilotinib 組別有較高的機會可達到主要分子學緩解反應 (major molecular response,MMR)(44%、43% v.s 22%,P < 0.001),2年後完全染色體緩解反應 (complete cytogenetic response,CCyR) 較高 (87%、85% v.s 77%,P < 0.001)2,7。5年後,追蹤研究指出,nilotinib 組別半數以上病人能達到分子學緩解反應 (molecular response,MR4.5)(54%、52% v.s 31%,P < 0.0001) 並能降低慢性期 CML 在5年內惡化成加速期或急性期的風險8

三、Dasatinib (Sprycel)

Dasatinib 與 nilotinib 相較也有類似的成效,目前尚未有直接比較兩者的大型臨床試驗。直到2014年 Signorovitch J 等人發表一篇整合分析,文獻對於新確診之 Ph+ CML 病人最初一年內服用 nilotinib、dasatinib 或 imatinib 療效做出比較,結果顯示服用 nilotinib 的病人有較高比例能達到顯著的 MMR (55.2%,44.8% v.s 26.7%),使早期疾病控制較為穩定,推測在突變基因適當的情況下 nilotinib 可能會有較好的預後9

四、Bosutinib (Bosulif)

Bosutinib 為第二代酪胺酸激酶抑制劑,其基因選擇性為 imatinib 的10-20倍,是 Src/Abl 酪胺酸激酶抑制劑3。2017年一項隨機多中心、多國、open-label 的3期臨床研究,證實 bosutinib 的有效性和安全性。研究中比較了 bosutinib (400 mg,一天1次) 與 imatinib (400 mg,一天1次),發現1年後 bosutinib 組別有較高比例達到 MMR (47.2% v.s 36.9%,P = 0.02),且顯著達到 CCyR (77.2% v.s 66.4%,P = 0.007)。Bosutinib 組別只有少部分病人進展至加速期/急性期 (1.6% v.s 2.5%)10。Bosutinib 與 imatinib 副作用明顯相異,前者多為腹瀉、嘔吐與肝指數上升,後者則是水腫與骨骼肌肉疼痛10,11

五、Ponatinib (Iclusig)

Ponatinib 是現今上市唯一可有效對抗 T315I 突變的第三代酪胺酸激酶抑制劑,其基因選擇性為 imatinib 的500倍2,適用於治療其他 TKI 不適用的 CML 或 Ph+ALL 成人患者,包括 T315I 陽性 CML 或 T315I 陽性 Ph+ ALL 患者,於2016年通過美國 FDA 核准上市。J.E. Cortes 等人針對267位服用 ponatinib 之慢性期 CML 病人做了1年的研究發現達到 MCyR、CCyR、MMR 病人比例分別為56%、46%、34%且高達91%病人可維持在 MCyR 的階段12。5年後追蹤指出達到 CCyR、MMR、MR4.5之病人比例分別為60%、40%、24%;5年內有82%病人維持在 MCyR,存活率高達73%,但血管栓塞的副作用也隨著服用時間拉長增加至31%13。第一期臨床試驗建議為每天服用一次45 mg 的 ponatinib,在第二期臨床試驗中有68%的病人可調降劑量為每天服用一次15 mg 或30 mg 的 ponatinib,目前理想劑量尚未確立。Ponatinib 為後線 TKI,血管栓塞風險有33%-35%,已達 MCyR 或 MMR 之 病人可考慮降低劑量。若3個月內未出現治療反應,應考慮停止服用。

肆、結語

目前異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic cell transplantation,HCT) 仍是唯一根治 CML 的方式。骨髓移植最好在確診為慢性期1年內進行,有70%以上成功率。加速期移植,成功率只剩30-40%,急性期更低於15%以下。骨髓移植受限於病人年齡與捐髓者的條件,30歲以下的病人最適合,超過55歲者不適宜14。然而標靶藥物的出現讓癌症如同高血壓、糖尿病一般,是可以被控制的慢性病,只要遵照醫囑規律服藥,10年的存活率都可以達到9成以上。臨床上可依據病人的疾病階段、基因突變點及耐受性來提供病人更多的藥物選擇及個人化的醫療。新藥的研發仍在不斷進行中,期望未來在 CML 的治療上能有更大的突破!

 

 

 

A New Treatment in Chronic Myeloid Leukemia

You-An Shih, Wen-Hsun Lee, Hui-Chuan Hsiao, Hsiu-Mei Chang, Wei-Hsuan Huang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal Ta-Tung Hospital,
Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University

Abstract

Chronic myeloid leukemia (CML) is a hematopoietic stem cell disease. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are the initial targeted therapies for CML. Imatinib is the first generation of TKI which has been proven to be effective in BCR-ABL tyrosine kinase. As a result of mutations in the kinase domain of BCR-ABL, the second and the third generation of TKIs have been developed, such as nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib. They are approved for the treatment of newly diagnosed or imatinib-resistant or -intolerant CML. There are different selectivities for BCR-ABL, and different side effects for TKIs’. Appropriate medications could be chosen based on the need of patients’ special treatment.

參考資料:

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4. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al: Chronic myeloid leukemia: An update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009; 27:6041.

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7. Giuseppe S, Dong WK, Surapol I, et al: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010; 362:2251-2259.

8. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al: Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30:1044-1054.

9. Signorovitch J, Ayyagari R, Reichmann WM, et al: Major molecular response during the first year of dasatinib, imatinib or nilotinib treatment for newly diagnosed chronic myeloid leukemia: a network meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2014;40(2):285-292.

10. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, et al: Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2018 Jan 20;36(3):231-237.

11. Priyanka A. Pophali, MD, et al: The Role of New Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia. Cancer J. 2016 ; 22(1): 40-50.

12. Cortes JE, Kim DW, et al: Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias. N Engl J Med. 2013 Nov 7;369(19).

13. Cortes JE1, Kim DW, et al: Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood. 2018 Mar 22. pii: blood-2016-09-739086.

14. Robert S Negrin, MD. Hematopoietic cell transplantation in chronic myeloid leukemia. In:UpToDate, Post TW(Ed), UpToDate, Waltham, MA (Accessed on August 15, 2017)

15. Nakamae H, Fukuda T, Nakaseko C, et al: Nilotinib vs. imatinib in Japanese patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: long-term follow-up of the Japanese subgroup of the randomized ENESTnd trial. Int J Hematol. 2017;26:1-10.

 

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