摘要
肺癌為台灣癌症十大死因之首,其中以非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC) 占了約85%最為常見,確診時多在晚期且併有多處轉移而使治療更為困難。雖然使用標靶藥物治療較傳統化學治療可以有效提升治療效果,但若是病人合併有腦轉移時,第一、二代表皮細胞生長因子接受器-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs) 因穿透血腦障壁效率差而導致治療效果有限。本篇透過案例討論來介紹第三代 EGFR-TKIs 藥物 osimertinib 現今的治療優勢。
關鍵字: 非小細胞肺癌、NSCLC、osimertinib、EGFR-TKIs
壹、前言
根據衛生福利部統計處105年度死因統計,惡性腫瘤連續35年為十大死因之首,105年癌症死亡人數為47,760人,較去年上升2.0%,占總死亡人數的27.7%。其中,癌症死因以肺癌9,372人居冠,年增1.5%1。肺癌根據分化程度與病理特徵,可分為兩大類:小細胞肺癌 (small cell lung cancer,SCLC) 與非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC) 。而非小細胞肺癌中,則以肺腺癌 (adenocarcinoma) 占約50%最為常見,該類患者通常沒有吸菸且較常發現有表皮細胞生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 突變。在西元2000年後標靶藥物的問世帶來癌症治療的突破,相較於以往癌症分子生物學研究以組織學來分類肺癌,現今更注重的是病人特定的基因表現來決定治療的方式。根據美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 治療指引2,若是有 EGFR 上特定基因突變,例如:exon 19 deletion、L858R、G719X 等,可以使用 EGFR-TKIs 標靶藥物治療;若是無特定突變,則會根據 PD-L1 (programmed death-ligand 1) 表現量來決定是否使用免疫療法 (immune checkpoint therapy) 或是化學治療2。本次討論的病例為肺腺癌病人,並有檢測出 exon 19 deletion,所以接受一系列的 EGFR-TKIs 標靶藥物治療,且因該病人有腦轉移和 T790M 基因的突變,目前接受最新的第三代 EGFR-TKIs 藥物 osimertinib 來治療。
貳、病例報告
46歲女性,身高159公分,體重41公斤。家族無肺癌病史,且沒有抽菸,職業是家管。於2015年7月診斷為第四期非小細胞肺癌的肺腺癌,左上側肺葉有7.7公分腫瘤且有惡性胸腔積液和胸膜、縱膈、腹膜、骨、腦、肝等多處轉移,分期為 cT4N2M1b。因無法開刀切除且檢測出有 exon 19 deletion,所以開始接受 EGFR-TKIs 標靶藥物治療。病人最先使用 afatinib 40 mg QD PO 治療,期間有因嚴重皮膚副作用而暫緩治療及調降劑量 (表一)。之後在2016年6月至7月間,因為癌胚胎抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA) 數值上升且病情惡化 (progressive disease) 而改用化學治療 (表二)。但化療效果不佳,腦轉移惡化發現有軟腦膜癌病變 (leptomeningeal carcinomatosis,LMC) 而改回使用 EGFR-TKIs 標靶藥物 erlotinib 高劑量450 mg Q3D PO 治療 (表三)。不過使用約兩週後發生肝指數急遽上升的不良反應 (圖一),而暫停 erlotinib 改用 gefitinib 750 mg Q3D PO 治療,gefitinib 治療期間劑量頻次調整與原因 (表四)。約半年的時間,藥物控制的效果逐漸不佳,於2017年4月經液態生物檢體 (liquid biopsy) 檢測出 T790M 陽性,所以在2017年7月有病情惡化改用 osimertinib 80 mg QD PO 治療。追蹤至2017年12月18日,病人持續服用 osimertinib 80 mg QD PO 穩定治療中。
表一 病人 afatinib 用藥紀錄
表二 病人化學治療用藥紀錄
表三 病人 erlotinib 用藥紀錄
圖一 病人使用 erlotinib 治療期間之肝指數 AST (U/L) 和 ALT (U/L) 變化
表四 病人 gefitinib 用藥紀錄
參、討論
一、 Erlotinib 常用頻次為150 mg QD,但本案例使用450 mg Q3D 方法治療。此治療方式之目的與治療期間發生不良反應處置方式,如下討論
NSCLC 的病人有高機率發生中樞神經轉移,其中約30-50%可能是腦轉移。LMC 是其中一個嚴重的併發症,因為轉移性惡性細胞位在蜘蛛網膜腔中及血腦障壁 (blood-brain barrier,BBB) 的阻礙,erlotinib 和 gefitinib 在腦脊液 (cerebrospinal fluid,CSF) 穿透率僅約4.4%和1.3%,較難達到理想的治療濃度而使藥物治療效果大打折扣。為了克服這個問題,有研究指出藥物的血中濃度和 CSF 的濃度呈線性關係,所以提高劑量可以達到較高的 CSF 濃度3。在2013年胸腔腫瘤雜誌中,比較第一代 EGFR-TKIs 的 gefitinib 和 erlotinib 用於 LMC 的治療效果,細胞陰轉率 (cytologic negative conversion rate) erlotinib 較 gefitinib 為高 (64.3% versus 9.1 %; p = 0.012),顯示 erlotinib 有較佳的控制效果4。在2011年胸腔腫瘤雜誌案例中,有52歲肺腺癌復發腦轉移的女性病人,使用 gefitinib 和 erlotinib 標準劑量治療皆成效不佳,而改用 erlotinib 300 mg QD PO 治療而達到穩定控制達6個月5。綜合上述,因為本病人使用 EGFR-TKIs 且有 LMC,所以給予高劑量450 mg。但是在使用後約兩周發生肝指數上升的藥物不良反應。根據仿單建議,erlotinib 於治療期間須定期追蹤肝功能,若是肝指數高於正常值三倍,則建議停止使用 erlotinib 的治療。本病人停用 erlotinib 後改用 gefitinib 750 mg 治療,肝指數也在 erlotinib 停藥後逐漸回穩。雖然同為第一代 EGFR-TKIs 藥物都有可能使肝功能指數惡化,但因為 gefitinib 標準劑量250 mg 只是最大耐受劑量 (maximum tolerated dosage,MTD) 的三分之一6,而 erlotinib 標準劑量150 mg 已經是最大耐受劑量7,所以在本案例的治療中 erlotinib 副作用發生的機率可能比 gefitinib 高些。
二、 第三代 EGFR-TKIs 標靶藥物與特色
第三代 EGFR-TKIs 目前有 osimertinib (AZD9291,美國通過用於 T790M +)、olmutinib (HM61713,只於南韓通過用於 T790M +)、rociletinib (CO-1686,不再研發)、ASP8273 (phase II,phase III)、nazartinib (EGF816,phase I/II/III)、PF-06747775 (phase I/II)、avitinib (AC0010,phase I/II)。美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration,FDA)8,於2017年3月30日正式通過 osimertinib (TAGRISSO,AstraZeneca Pharmaceuticals,LP) 使用於已接受過 EGFR-TKIs 治療,但仍疾病進展且有轉移性 EGFR T790M 突變的患者。目前台灣可以使用的第三代 EGFR-TKIs 為 osimertinib,所以接下來內容針對 osimertinib 討論。Osimertinib 機轉為透過 C797胺基酸的共價鍵不可逆地結合到突變的 EGFR,像是 T790M、L858R、exon 19 deletion 等。它吸收速率緩慢,半衰期約50小時,若使用80 mg QD 約需15天達到穩定血中濃度。主要代謝路徑為 CYP3A 的氧化 (兩個代謝物 AZ7550和 AZ5104皆有活性),經糞便 (68%) 和尿液 (14%) 排除。常見的副作用為腹瀉、皮疹、皮膚乾燥、甲溝炎等9。在 AURA3 (NCT012151981) 隨機多中心開放式的臨床試驗9,收錄419位經第一線 EGFR-TKIs 治療但病情進展且 T790M 突變陽性的病人,隨機以2:1方式給予 osimertinib (n = 279) 80 mg QD 或是含鉑藥物的雙效化學治療 (platinum-based doublet chemotherapy, n = 140),結果顯示中位 PFS (median progress free survival) 為 osimertinib 10.1個月 (95 % CI:8.3-12.3) 比化學治療4.4個月 (95 % CI:4.2-5.6),HR = 0.3 (95 % CI:0.23-0.41;p < 0.001),ORRs 為71%比31%(OR = 5.39, 95 % CI:3.47-8.48;p < 0.001),表示 osimertinib 組治療情形較佳且有顯著差異。在 FLAURA 隨機雙盲多中心的第三期試驗中10,比較556患者使用 osimertinib 80 mg QD (n = 279) 和 gefitinib 250 mg QD 或 erlotinib 150 mg QD (n = 277),可以發現 osimertinib 中位 PFS 在 L858R、exon 19 deletion 及有腦轉移的病人都有顯著的效果且副作用也較少 (表五)10。能更有效的治療腦轉移是 osimertinib 的一大特色,在 AURA3、FLAURA、BLOOM 試驗中都有針對腦轉移的治療進行比較,得到的 PFS 都較化學治療、gefitinib 及 erlotinib 為長10。
表五 FLAURA 試驗:osimertinib 和 gefitinib 或 erlotinib 數據比較10
三、 第三代 EGFR-TKIs 抗藥性與第四代 EGFR-TKIs 之研發
儘管 osimertinib 治療有 T790M 突變的非小細胞肺癌患者效力極高,但在腫瘤細胞生存壓力的選擇下,約在治療9.6個月後可能出現抗藥性導致治療效果下降。抗藥性導致的可能因素有 C797S 突變 (exon 20上797位置的 cysteine 被 serine 取代)、L798I 突變、KRAS 突變、STAT3和 Src-YAP1活化、MET 擴增、ERBB2擴增、SCLC 轉變等等。像是當 C797S 和 T790M 突變位置在反位時,用第一代和第三代 EGFR-TKIs 藥物合併治療仍然有效;反之,若是在順式位置時,無論單獨或合併使用任何 EGFR-TKI 藥物都無法有效地抑制腫瘤細胞。為了克服 C797S 的抗藥性,新的變構且非 ATP 競爭性抑制的第四代 EGFR-TKI 藥物,EAI045,已經在試驗了。在帶有 L858R/T790M/C797S 突變的老鼠實驗中,EAI045併用 cetuximab 可以使腫瘤顯著減緩生長和縮小11。
肆、結論
鑒於非小細胞肺癌常合併有腦轉移,但第一、二代 EGFR-TKIs 標靶藥物穿透 BBB 效率不佳導致治療效果有限,而最新第三代 EGFR-TKIs 的 osimertinib 彌補了這個不足。有著較佳的腦轉移治療成效12、較低的副作用、對特定基因型突變的選擇性為 osimertinib 的優勢,提供了非小細胞肺癌治療多一個用藥選擇。雖然目前臺灣健保尚不給付,自費治療價格不斐,但它改善了病人的生活品質與帶來的治療效益,為肺癌治療多了一線曙光。而第四代的 EGFR-TKI 標靶藥物 EAI045也緊跟在後,克服了 osimertinib 可能發生的抗藥性 C797S 突變,相信在不久的將來也能為非小細胞肺癌的治療帶來一股新的力量。
附註:本文中,專有名詞縮寫皆依略字字首順序排列說明 (表六)。
表六 專有名詞縮寫說明
EGRF-TKIs in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report
Tsung-Yi Lin1, Yu-Yi Chang2,Yi-Pin Chen2, Lin-Chu Liao2
School of Pharmacy of China Medical University1Department of Pharmacy, National
Taiwan University Hospital Yun-Lin Branch2
Abstract
Lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality in Taiwan. Non-small cell lung cancer (NSCLC), the most common cause of lung cancer, accounts for approximately 85% of all lung cancer cases. Most of patients present with locally advanced or multiple metastatic diseases at the time of diagnosis leading to significant challenges in treatment. Nowadays, targeted therapies, such as epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), have consistently shown superior efficacy compared with platinum-based chemotherapy. However, if patients with NSCLC develop brain metastases, the first- and second-generation EGFR-TKIs have limited therapeutic effect due to poor efficiency of penetrating the blood-brain barrier. In this case, we discuss EGFR-TKIs in the treatment of NSCLC and present the benefits of the third-generation EGFR-TKIs, osimertinib.
參考資料:
1.衛生福利部統計處:105年度死因統計。臺北:衛生福利部, 2018。
2. National Comprehensive Cancer Network: N-Small Cell Lung Cancer. Version 9.2017.
3. Christina S. Baik, Marc C. Chamberlain, Laura Q. Chow: Target therapy for brain metastases in EGFR-mutated and ALK-Rearranged Non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2015; 10(9): 1268-1278.
4. Eunyoung Lee, Bhumsuk Keam, Dong-Wan Kim, et al: Erlotinib versus Gefitinib for control of leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013; 8(8): 1069-1074.
5. Akito Hata, Reiko Kaji, Shiro Fufita, et al: High-dose Erlotinib for refractory brain metastases in a patient with relapsed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011; 6(3): 653-654.
6. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al: Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol 2003; 21: 2237-2246.
7. Yamamoto N, Horiike A, Fujisaka Y, et al: Phase I dose-finding and pharmacokinetic study of the oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Ro50-8231 (erlotinib) in Japanese patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 489-496.
8. U.S. Food and Drug Administration: Osimertinib (TAGRISSO). Network: https://goo.gl/hVZTfA
9. Mariacarmela Santarpia, Alessia Liguori, Niki Karachaliou, et al: Osimertinib in the treatment of non-small-cell lung cancer: design, development and place in therapy. Lung Cancer: Targets and Therapy 2017; 8: 109-125.
10. Antonio Rossi, Lucia Anna Muscarella, Concetta Di Micco, et al: Pharmacokinetic drug evaluation of Osimertinib for the treatment of non-small cell lung cancer. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2017; 13(12): 1281-1288.
11. Shuhang Wang, Stella T. Tsui, Christina Liu, et al: EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol 2016; 59.
12. Peter Ballard, James W.T. Yates, Zhenfan Yang, et al: Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res2016.
通訊作者:張有邑/通訊地址:雲林縣斗六市雲林路二段579號
服務單位:台大醫院雲林分院藥劑部藥師/聯絡電話:(O) 05-6330002 ext 8103