摘要

特發性肺纖維化是一種慢性進展性的疾病，特徵是肺部纖維化，進而造成肺功能惡化。衛生福利部核准 nintedanib 及 pirfenidone 兩種標靶藥品，用來治療特發性肺纖維化病人，可明顯減緩用力肺活量 (Forced vital capacity, FVC) 的下降速度。不過，沒有確切的證據證明這兩種藥品何者對於特發性肺纖維化病人的療效較佳。此外，兩者副作用略有不同，nintedanib 在腹瀉和肝功能異常較為常見，而 pirfenidone 在胃腸道和皮膚相關事件較為常見，因此，需依病人的個別性質進行選擇適當的藥品。

關鍵字： idiopathic pulmonary fibrosis、特發性肺纖維化、nintedanib、pirfenidone

壹、前言

特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是一種慢性進展性的疾病，大多發生在50歲以上的成人，原因不明，可能是由於肺泡上皮細胞和纖維母細胞間質的功能和信號傳導異常引起的纖維組織和組織重塑的異常增殖。特徵是肺部纖維化，進而造成肺功能惡化。此疾病初期症狀並不明顯，病人最常出現呼吸困難，慢性咳嗽，也有可能出現體重減輕、低燒、疲倦、關節痛、肌痛等。不過，特發性肺纖維化自然病程變異性很大，每個病人的疾病過程無法預測，有些病人會急速惡化，有的則進展緩慢，另有些病人在穩定期出現急性惡化。此疾病有很高的死亡率，一般利用高解析度的電腦斷層掃描 (High Resolution Computed Tomography, HRCT) 進行初步診斷，病人在確診後的平均存活率只有2.5-5年，過去只能使用類固醇和免疫抑制劑等藥品治療，但效果有限^1,2。而衛生福利部於2015年及2016年分別核准 nintedanib 及 pirfenidone 兩種標靶藥品，可減緩疾病的進展，為特發性肺纖維化病人的治療帶來一線曙光。

貳、藥品介紹 (表一)

一、Nintedanib

Nintedanib 可以抑制多種酪胺酸激酶接受體 (receptor tyrosine kinase, RTKs)，RTKs 其中的纖維母細胞生長因子受體 (fibroblast growth factor receptor, FGFR)、血小板衍生之生長因子受體 (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 及血管內皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 發現可能和特發性肺纖維化的致病機轉有關。Nintedanib 會競爭性的和上述受體三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 結合位的接受體結合，並且阻斷細胞內的纖維母細胞增生、轉移與轉換的訊息傳遞^1,3。

在一項二期研究 TOMORROW (Safety And Efficacy of BIBF 1120 in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) 試驗中，共納入432位病人。發現 nintedanib 可以抑制特發性肺纖維化病人的肺功能下降和急性惡化52週時，用力肺活量 (Forced vital capacity, FVC) 變化：nintedanib 組降低60毫升，安慰劑組降低190毫升)。此外，進行兩個三期隨機，雙盲，多中心的 INPULSIS-1和 INPULSIS-2 (Safety and Efficacy of BIBF 1120 at High Dose in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Patients) 試驗，共1066位病人以3：2的比例隨機接受 nintedanib (150 mg bid) 或安慰劑治療52週，評估 nintedanib 對特發性肺纖維化病人的療效和安全性。結果在兩個試驗中，nintedanib 組與安慰劑相比，FVC 值年下降率顯著減緩 (INPULSIS-1：降低114.7毫升 vs. 降低239.9毫升；差異為125.3毫升；95%信賴區間77.7-172.8；P < 0.001。INPULSIS-2：降低113.6毫升 vs. 降低207.3毫升；差別93.7毫升； 95%信賴區間44.8-142.7；P < 0.001)。然而，在 INPULSIS-1試驗，nintedanib 組和安慰劑組在發生首次急性惡化時間無顯著差異 (odds ratio 勝算比為1.15； 95%信賴區間0.54-2.42；P = 0.67)。但在 INPULSIS-2中，nintedanib 與安慰劑相比有顯著的優勢 (odds ratio 為0.38；95%信賴區間0.19-0.77；P = 0.005)^1,2,4,5。

Nintedanib 組最常見的不良反應是腹瀉 (62%)，也可能出現噁心 (24%)、嘔吐 (12%)。另一個常見的不良反應是肝功能酵素值升高 (14%)。Nintedanib 的標準劑量為150 mg bid，間隔12小時，但是如果出現明顯的不良反應，可能必須調降劑量至100 mg bid，或暫時中斷治療，直到不良反應改善至可持續接受 nintedanib 治療的情況為止。如果病人無法耐受100 mg bid，應停止接受 nintedanib 的治療^1,3。

 

表一 特發性肺纖維化之藥品治療^1,3,6

 

二、Pirfenidone

Pirfenidone 是一種具有抗發炎作用的低分子量化合物，同時具有抗纖維化作用。本藥可抑制產生發炎物質 cytokine (TNF-α, IL-1, IL-6等)、促進抗發炎性 cytokine (IL-10) 產生，並抑制 IFN-γ減低的程度，進而改善偏向 Th2型 (Th1、Th2平衡調節)，同時抑制形成纖維化相關之成長因子 (TGF-β1, b-FGF, PDGF) 的產生等，而得以達到調節各種 cytokine 及成長因子之作用。本藥亦具有抗纖維母細胞生長及抑制膠原蛋白產生的作用。藉由上述多項複合機轉而達到抗纖維化作用^1,6。

在一項二期隨機對照試驗，共納入107位特發性肺纖維化病人，有72位病人在 pirfenidone 組每天服用1800 mg，另有35位病人在安慰劑組。結果兩組在6分鐘步行測試 (6-minute walk test, 6-MWT) 的血氧飽和度下降變化沒有顯著差異，然而 pirfenidone 組的肺活量 (vital capacity, VC) 明顯改善。之後在日本進行一項三期隨機對照試驗，分成高劑量組108位病人 (1800 mg/天)、低劑量組55位病人 (1200 mg/天) 及安慰劑組104位病人。結果在52週時，三組肺活量減少的程度明顯不同，分別安慰劑組減少160毫升、高劑量組減少90毫升和低劑量組減少80毫升。另一方面，CAPACITY (The Clinical Studies Assessing Pirfenidone in IPF: Research of Efficacy and Safety Outcomes) 試驗同時進行研究案004和006，這兩項研究都是隨機，安慰劑對照試驗。在 CAPACITY 研究004中，共納入435位病人，於72週時 pirfenidone 組每天服用2403 mg FVC 下降8%，安慰劑組則下降12.4%，pirfenidone 可減少 FVC 的下降 (P = 0.001)。而在研究006中，納入344位病人，於72週時 pirfenidone 組每天服用2403 mg FVC 下降9%，安慰劑組下降9.6%，FVC 變化差異不明顯 (P = 0.501)。再來進行了一項三期隨機雙盲、安慰劑對照 ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in IPF) 試驗，共納入555位病人，分成 pirfenidone 組每天服用2403 mg 及安慰劑組，為期52週。結果 pirfenidone 組的 FVC、6分鐘步行距離和疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 有明顯改善 (FVC 變化：pirfenidone 組降低235毫升，安慰劑降低428毫升，P < 0.001)。後來分析了 ASCEND 和 CAPACITY 試驗，結果顯示，與安慰劑組相比，pirfenidone 組在1年時死亡風險降低了48%^1,2,7,8。

Pirfenidone 較常出現的不良反應是胃腸道反應，包括噁心 (36%)、消化不良 (19%)，厭食 (13%) 和腹瀉 (26%)，與皮膚相關 (皮疹30%、光敏性9%) 和神經性症狀 (頭痛18%、頭暈22%)、疲勞 (26%) 和肝功能酵素值升高 (0.3-3.7%)。一般開始以200 mg tid，然後至少每兩週逐漸增加到標準劑量600 mg tid。如果因服藥後出現明顯的不良反應，建議暫時性地減低劑量或中斷給藥，以緩解症狀^1,2,6。

參、藥品選擇

在美國胸腔科學會/歐洲呼吸學會/日本呼吸學會/拉丁美洲胸腔科協會 (American Thoracic Society, ATS/European Respiratory Society, ERS/Japanese Respiratory Society, JRS/Latin American Thoracic Association, ALAT) 對於特發性肺纖維化2015年更新的治療指引，將 nintedanib 與 pirfenidone 皆列為有條件建議使用之治療藥品，但未明確說明選用之優先順序⁹。

與安慰劑相比，用 nintedanib 或 pirfenidone 治療特發性肺纖維化病人，可明顯減緩 FVC 下降速度。目前還沒有明確的證據顯示 nintedanib 或 pirfenidone 哪個療效較佳。不過，有一項系統性文獻回顧、統合分析的間接比較這兩項藥品，在1076個參考文獻中，檢索到67個，並且包括11個研究。間接比較，結果顯示 nintedanib 在減緩 FVC 下降方面優於 pirfenidone (odds ratio 0.67, 95%信賴區間0.51-0.88)。對於降低急性惡化，nintedanib 明顯優於安慰劑，而 pirfenidone 在降低死亡率和呼吸死亡率方面明顯優於安慰劑。雖然間接比較 pirfenidone 死亡率低於 nintedanib，但結果不具統計學意義 (odds ratio 1.39, 95%信賴區間0.70-2.82)。基於這些臨床療效的結果，何者為特發性肺纖維化病人的第一線治療仍有待確定。不過，這兩項藥品的副作用略有不同，nintedanib 組在腹瀉和肝功能異常較為常見，而 pirfenidone 組在胃腸道和皮膚相關事件較為常見。因此，需依病人的個別性進行選擇適當的藥品¹⁰。

另外，有一項 INJOURNEY (Safety, Tolerability and PK of Nintedanib in Combination With Pirfenidone in IPF) 開放式試驗，研究 nintedanib 併用 pirfenidone 與單用 nintedanib 的療效和安全性，共進行12週。結果在胃腸道不良反應，併用組為69.8%，單用組為52.9%；併用組 FVC 降低13.3毫升，而單用組降低40.9毫升。不過 nintedanib 併用 pirfenidone 是否列為特發性肺纖維化病人的治療選擇，仍需進一步研究¹¹。

肆、結論

特發性肺纖維化的病人在確診後，往往無有效藥品可以延緩肺功能下降，造成此疾病的高死亡率，而在引頸期盼下，近期核准 nintedanib 及 pirfenidone 兩種藥品，不但可減緩疾病惡化進程，也能讓病人有更好的生活品質，同時病人可與醫師討論，選擇適合自己的治療藥品。