摘要

一次打嗝發作 (a hiccup bout) 是常見且通常是短暫的症狀，但“持續性打嗝” (persistent hiccups) 是持續時間超過48小時，不超過一個月。“頑固性打嗝” (intractable hiccups) 是持續時間超過一個月的打嗝。通常打嗝不需要進行醫學評估，但持續性或頑固性打嗝需要徹底評估以確定潛在的病因。在藥物治療之前，先排除潛在的病因，例如停用可能引起打嗝的藥物，使用氫離子幫浦阻斷劑 (proton pump inhibitor；PPI) 或 H2受體拮抗劑 (H2 blockers) 治療胃食道逆流。

持續性或頑固性打嗝是一種相對罕見的症狀，因而描述藥物治療的研究證據有限，大多數的研究多為非對照性回顧或前瞻性病例觀察。Chlorpromazine 是唯一經美國食品衛生管理局核准用於打嗝的藥物¹。Baclofen、gabapentin 及 metoclopramide 在前瞻性的研究顯現療效¹，建議作為持續性或頑固性打嗝的選擇。希望藉由治療改善病人的症狀、提升生活品質。

關鍵字： 持續性打嗝、persistent hiccups、頑固性打嗝、intractable hiccups、chlorpromazine

壹、前言

打嗝是常見、經常是短暫的症狀，在生活過程隨時都可能發生。打嗝的反射弧 (hiccups reflux arc) 包括經由迷走神經與膈神經介導的傳入神經，位在中腦、腦幹和 proximal cervical cord 的打嗝中樞 (hiccup center)，經由膈神經傳出到膈肌與肋間肌肉。膈肌與肋間肌不自主、反覆收縮導致突然的吸氣與聲門 (glottis) 關閉所發出hic的聲音²。

打嗝依持續時間分為：常見的打嗝是短於48小時的症狀；持續性打嗝是超過48小時，不超過一個月；頑固性打嗝指持續超過一個月的打嗝。嚴重的長時間打嗝可能導致疲勞、脫水、營養不良、體重減輕、甚至危及生命³。

持續性或頑固性打嗝的發生率與盛行率的研究資料有限，一篇收錄220個頑固性打嗝的病例報告顯示將近八成是老年人；另一篇系統性文獻回顧發現癌症晚期的病人有1-9%會出現持續性或頑固性打嗝⁴。

最常見的病因為胃腸道病變，如胃脹氣 (gastric distension) 或胃食道逆流 (gastroesophageal reflux)。其他病因包括腎功能損害、代謝異常、或藥物引起 (最常見與皮質激素相關)，可能經由降低腦幹突觸傳遞閾值引起打嗝⁵。當打嗝發生可教導病人先運用物理性方法 (屏氣、冷水漱口、按壓眼球等)，如失敗後再考慮藥物治療³。

然而持續性或頑固性的打嗝是少見的現象，臨床藥物選擇多來自於非對照的研究或病例報告。本文將論述過去研究的治療方法與可能的副作用、病人症狀的評估流程，提供臨床上更多的選擇。

貳、評估病因

常見的打嗝不需要詳細的醫學評估，然而持續性與頑固性打嗝需要徹底評估以確定潛在病因，增加治療的成功率。評估過去發生打嗝的持續時間與嚴重程度、曾經介入的醫療行為與藥物；其他過去病史、用藥史、手術史、是否有酒精或藥物濫用的情形。身體評估部分，檢查外耳道，排除感染或異物等會影響鼓膜的潛在刺激物；注意頭頸部檢查，排除甲狀腺腫大和淋巴結腫大。其他針對各專科的症狀評估 (圖一)³。

 

 

藉由評估可能因素，在開始治療前先排除可能引起打嗝的藥物或病因，若與胃食道逆流相關可先給予氫離子幫浦阻斷劑治療，以改善不適症狀²。

參、物理治療手法

雖然物理治療對於持續性或頑固性打嗝可能無效，或已經嘗試過，但適合衛教病人自我實行。如物理治療無效後建議進行藥物治療。實行手法與原理 (表一)^3,4。

 

表一 打嗝的物理治療手法與原理^3,4

 

肆、藥物治療

目前持續性與頑固性打嗝的治療藥物多為觀察性的研究或個案報告，以下逐一論述，建議劑量與注意事項、證據等級 (表二)。

 

表二 持續型或頑固型打嗝的藥物治療，建議劑量與注意事項⁷

 

一、Chlorpromazine

目前唯一美國食品衛生管理局核准用於打嗝的藥物，藉由阻斷多巴胺 (dopamine) 受體來影響打嗝¹。有數個小型試驗證實其用於頑固性打嗝的療效，且使用靜脈注射的療效優於口服或肌肉注射⁴。雖然用於精神疾病的高劑量有不良反應，但用於打嗝的低劑量，一般耐受性良好。常見的短期副作用為肌張力障礙 (dystonic reactions) 或鎮靜，長期使用會有遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia) 的風險³。

二、Baclofen

是 GABA 的衍生物 (gamma-aminobutyric acid analogue)，藉由抑制性神經傳遞突觸前運動神經元，產生中樞性抗痙攣反應⁵。Zhang 等人收納30個中風的持續性打嗝病人，進行隨機對照試驗，使用10 mg q8h (every 8 hours) 治療與安慰劑相比，顯著改善打嗝嚴重程度¹。Guelaud 等人發表的前瞻性非對照研究，比較用於有或無胃食道疾病的慢性打嗝病人，結果顯示兩組無差異，使用 baclofen 皆有療效¹。Boz 等人的前瞻性研究，用於腦血管意外後引起的打嗝，顯示具療效，且研究中有五名病人曾嘗試其他藥物治療失敗¹。Petroianu 等人進行非對照性研究，合併 cisapride 及 omeprazole 作為治療藥物，可改善症狀的嚴重度¹。Neuhaus 使用口服的 lidocaine 併用 baclofen 作為癌症病人打嗝的治療，結果顯示可延長打嗝頻率的間隔期間¹。正常劑量的 baclofen 會累積在患有腎損傷的患者體內導致毒性¹；若併用酒精和其他中樞性抑制劑 (centrally acting depressants) 有加乘效應，增加療效⁵。Baclofen 半衰期短，服藥半小時後就有療效，有時僅需一個劑量即可見症狀緩解¹。

三、Gabapentin

與 GABA 結構相關的氨基酸，然而它對 GABA 和 NMDA (N-methyl-D-aspartate) 受體無活性，藉由阻斷電壓依賴性的鈣通道，增加 GABA 釋放，調節膈肌興奮性和其他吸氣肌肉⁵。Moretti 等人用於因缺血性腦幹病變引起的打嗝病人，使用400 mg，一天三次用三天，再改為一天一次治療，無使用其他藥物，顯示有療效¹。Porzio 等人使用於癌症病人，其中多數為安寧療法的病人，結果顯示可改善晚期癌症的打嗝¹。Liang 等人用於 Wallenberg syndrome (或稱外側髓質梗塞 lateral medullary infarction，與急性眩暈和不平衡相關⁶) 引起的難治性打嗝也有療效¹。通常在服藥24小時內出現療效，可能的副作用為鎮靜¹，在腎衰竭的病人身上須注意劑量的累積⁵。

四、Metoclopramide

作用在多巴胺 (D3 antagonist) 及血清素 (5-HT4 agonist) 的受體⁷。Wang 等人收納36位頑固性打嗝的病人進行隨機對照研究，使用10 mg metoclopramide q8h 與安慰劑相比，可顯著改善打嗝 (p = 0.03)，包括癌症、中風、腦腫瘤的病人¹。作者 Madanagopolan 探討的14位病人，案例分析使用口服10 mg q6h (every 6 hours) 或5-10 mg q8h 肌肉或靜脈注射，可改善打嗝情形¹。使用 metoclopramide 的耐受性良好，但須注意長期使用後錐體外症候群的發生¹。

五、Domperidone

具有 metoclopramide 的作用，但不會通過血腦障壁，少有神經系統的副作用，比 metoclopramide 更適合用於長期治療，但僅有一篇病例報告。且高劑量時 (> 30 mg/天) 與其他藥物組合可能延長 QT 間期、引起心律不整⁷。

六、Valproic acid

作用機轉為增加 GABA 在中樞神經系統的作用。Jacobson 收納五個頑固性打嗝的病人，使用15 mg/kg/day 慢慢增量治療，直到打嗝停止或副作用發生。但在研究中，因為停用藥物而打嗝再次發生，且治療過程須監測藥物的血中濃度。該藥品具有肝衰竭、高致畸性、致命的胰臟炎及凝血疾病 (影響血小板聚集及血小板減少症)，使用上需格外注意藥物不良反應¹。

七、Nifedipine 或 nimodipine

可能的機轉為拮抗鈣離子通道，改善異常去極化的中樞神經與周邊神經；另外也可能因鈣離子阻斷引起的血管舒張而改善打嗝¹。Lipps 等人評估口服 nifedipine 用於7個頑固性打嗝的病人，其中5人症狀可控制¹。Hernandez 等人探討 nimodipine 應用於腫瘤病人，其中一病人使用30 mg q8h 口服治療，另一病人使用10 mg 加於1000 mL 生理食鹽水點滴中持續滴注24小時，兩人症狀皆改善¹。使用此兩種藥物，症狀皆可在24小時內改善，但可能引起低血壓或反射性心跳過速的副作用¹。

八、Amitriptyline

為三環抗憂鬱劑，使用在打嗝的機制不明；使用於有酒精濫用的打嗝病人，使用劑量為55-100 mg/day，可改善打嗝的嚴重程度。但可能有抗膽鹼的副作用及增加自殺念頭的風險¹。

九、Midazolam

Wilcock 等人的研究，靜脈注射10 mg midazolam 於癌症病人因 BZD (benzodiazepines) 引起的嚴重打嗝，使用後當下可立即性改善症狀，但有嚴重的副作用，從鎮靜、健忘到中樞神經損傷、從低血壓至呼吸抑制。研究中的患者是處於癌症末期，高劑量 midazolam 使病人思睡，臨床應用時建議將該藥品作為後線藥物的選擇¹。

伍、非藥物治療與臨床評估流程

除了藥物外也曾使用催眠和針灸等替代方法來治療，然而 Moretto 等人進行針灸療法的回顧性研究，未明確定義病人的打嗝狀態，且收納病人的異質性高，缺乏與安慰劑的比較，不良反應的紀錄，具有很高的研究偏差⁷。另外的選擇為 C3-C5、膈神經、迷走神經的神經阻斷，根據 Chang and Lu 的研究指出，可能有嚴重的不良反應 (例如神經損傷、氣胸、膈神經麻痺)，建議作為打嗝症狀對病人而言非常痛苦且所有治療都失敗時的最終選擇⁷。

目前的臨床研究，僅有 baclofen、gabapentin、metoclopramide 有前瞻性的研究評估療效¹，考量研究提供的證據與療效，建議依據圖二的流程逐步處置，以提升治療的成功。

 

 

陸、結語

雖然打嗝是頻繁的日常症狀，但持續性或頑固性打嗝易造成長期不適、嚴重影響生活質量。因症狀是罕見的，有限的證據去描述相關的治療方式，多數為非對照的研究或案例報告，缺乏足夠的證據去建議。且收納的研究病人異質性高、複雜性甚大，可能使用過不同的藥物療程。目前 chlorpromazine 是唯一經美國食品衛生管理局核准用於打嗝的藥物，但持續性或頑固性打嗝通常難以用單一藥物治療、完全改善。建議依據病人的個別症狀評估，考量合併症、打嗝的可能病因、藥物的副作用，進行治療的選擇與調整，以改善生活品質、降低症狀嚴重度、延長發生間隔頻率，降低發作增進整體治療的成功率。