摘要

衛福部國健署於105年4月公布102年癌症發生統計報告，肺癌是十大癌症死因順位排行第一位，新增個案11,751位，人數在所有癌症中排名第二，肺癌中約有85%屬於非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer NSCLC)。NSCLC 病人約有2-7%會有致癌基因 ALK (anaplastic lymphoma kinase, 間變性淋巴瘤激酶) 基因轉位突變 (translocation)，NSCLC 亞洲病人約有50%有表皮生長因子接受器 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 突變，若是 EGFR 無突變、ALK 檢測也呈現陰性的 NSCLC 病人，經過第一線含鉑類化療藥品治療後惡化者，可以採用免疫療法藥品，例如 nivolumab、pembrolizumab 和 atezolizumab。Pembrolizumab 在腫瘤表現 PD-L1 (tumor proportion score ≥ 50%) 且 EFGR、ALK、ROS-1陰性或未知，可做為第一線治療，是一大亮點。

關鍵字： 非小細胞肺癌、免疫療法、immunotherapy、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab

壹、前言

衛福部國健署於105年4月公布102年癌症發生統計報告，平均每5分18秒就有1人罹癌，較前一年增快8秒，肺癌新增個案11,751位，是新發癌症人數第二多的癌別¹，十大癌症死因順位排行第一位²，因此肺癌的用藥值得關注。肺癌中約有85%屬於非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer NSCLC)，常在晚期才被診斷出來。NSCLC 病人約有2-7%會有致癌基因 ALK (anaplastic lymphoma kinase, 間變性淋巴瘤激酶) 基因轉位突變 (translocation)，使用間變性淋巴瘤激酶抑制劑 (ALK inhibitors)，可抑制肺癌細胞的增生，NSCLC 亞洲病人約有50%有表皮生長因子接受器 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 突變，可用 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKI) 治療，若是 EGFR 無突變、ALK 檢測也呈現陰性的 NSCLC 病人，經過第一線含鉑類化療藥品治療後惡化者，可以採用免疫療法藥品。程序性死亡受體-配體1 (Programmed death ligand 1, PD-L1) 是表現在腫瘤細胞上和受腫瘤細胞浸潤的免疫細胞上的免疫檢查點蛋白，若與T細胞上的膜蛋白程序性死亡受體1 (programmed death 1, PD-1) 結合，會抑制T細胞的抗癌活性，美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 公佈3.2017版指引中，提到三種免疫療法藥品，藉由防止 PD-L1和 PD-1結合，讓T細胞發揮抗癌活性，分別是 nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab，本文將介紹這三種藥品。

貳、藥物個論

一、Nivolumab

藥名學名 nivolumab，原廠商品名 Opdivo (20 mg/vial, 100 mg/via)。在隨機分派開放性臨床試驗中，收納582位使用鉑類為基礎的化療，仍惡化的轉移性非鱗狀細胞之 NSCLC 病人，292位採用 nivolumab 3 mg/kg q2w，290位接受 docetaxel 75 mg/m² q3w，排除自體免疫疾病、有使用免疫抑制劑者、有間質性肺病症狀者和未治療的腦轉移者，定期評估，結果疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 無差異，客觀反應率 nivolumab 優於 docetaxel (19% v.s. 12%)，整體存活中位數 nivolumab 優於docetaxel (12.2個月v.s. 9.4個月)¹。

Nivolumab 是一種人類免疫球蛋白 G4 (IgG4) 單株抗體，可與T細胞上的 PD-1受體結合並阻斷其與腫瘤細胞上 PD-L1和 PD-L2的交互作用，避免T細胞的抗腫瘤活性被 PD-L1和 PD-L2消除，進而調節 PD-1途徑的免疫抑制作用，包括抗腫瘤免疫反應 (某些腫瘤會調高 PD-1 配體的表現，並透過此途徑的信號傳導抑制活動性T細胞對腫瘤的免疫監控)。常見副作用為：週邊水腫、倦怠、頭痛、週邊神經病變、皮疹、白斑症、低血鈉、三酸甘油脂升高、血鉀異常、血鈣異常、低血鎂、TSH 升高、高血糖、腹瀉、食慾減退、噁心、嘔吐、脂肪酶升高、澱粉酶升高、血球減少、肝指數異常、關節痛、血中肌酐酸上升、發燒、呼吸困難、咳嗽²。由於 nivolumab 致吐等級屬於極低致吐性，使用前不須使用止吐劑或症狀預防藥品³。注意須監測肝、腎、甲狀腺功能、腎上腺功能不全，腦炎症狀與非感染性肺炎症狀。交互作用部分，免疫抑制劑會降低 nivolumab 療效。

二、Pembrolizumab

藥名學名 pembrolizumab，原廠商品名為 keytruda，適用於治療接受含鉑化學治療後疾病惡化且其腫瘤表現 PD-L1 (tumor proportion score ≥ 50%) 的晚期非小細胞肺癌患者，患者若具有 EGFR 或 ALK 腫瘤基因異常者，則須經 EGFR 或 ALK 抑制劑治療後出現疾病惡化現象⁴。

一項隨機、多中心、開放性試驗，和標準治療做比較，收納腫瘤表現 PD-L1 (tumor proportion score ≥ 50%) 的晚期非小細胞肺癌患者 (未接受過全身性藥物治療)，排除具 EGFR 或 ALK 異常的病人、自體免疫疾病、須使用免疫抑制劑、胸部接受超過30 Gy 放射治療的病人，一組接受200 mg IV q3w，另一組接受由研究者選擇的含鉑化療藥品 (表一)，收納305人，非鱗狀細胞癌佔82%，9%有腦轉移，pembrolizumab 組154位，化學治療組151位，結果疾病無惡化存活期中位數 pembrolizumab 組10.3個月，化學治療組6.0個月，有統計上顯著差異，24個月內死亡率 pembrolizumab 組29%，化學治療組42%個月，有統計上顯著差異。研究也顯示腫瘤表現 PD-L1較多者 (tumor proportion score ≥ 50%)，反應率和臨床結果較好⁵。

 

表一 臨床試驗中與 pembrolizumab 比較的含鉑化療藥品組合⁶

 

Pembrolizumab 是一種人類免疫球蛋白 G4 (IgG4) 單株抗體，會與T細胞上 PD-1受體結合，阻斷 PD-1受體與 PD-L1及 PD-L2的交互作用，如此避免T細胞抗腫瘤免疫反應被踩剎車。常見的副作用是疲倦、搔癢、食慾降低、血糖升高、低白蛋白血症、低血鈉、低血鈣、高三酸甘油脂血症、血清中重碳酸鹽減少、淋巴細胞減少、貧血、呼吸困難、咳嗽、皮膚紅疹、肝指數上升、便祕、腹瀉、噁心和嘔吐²，pembrolizumab 致吐等級屬於極低致吐性，使用前不須使用止吐劑⁷。治療期間應定期監測肝功能 (AST、ALT和總膽紅素)、腎功能、甲狀腺功能、血糖和非感染性的肺炎。藥物交互作用部分應避免使用活疫苗，因為增加感染風險⁸。

三、Atezolizumab

藥名學名 atezolizumab，原廠商品名為 Tecentriq，適用於使用含鉑化學治療疾病惡化的轉移性 NSCLC 病人，若病人腫瘤具有 EGFR 或 ALK 突變須先使用過相對應的 TKI 之後才能使用 atezolizumab。

一項多中心、跨國性、開放性隨機分派試驗，收納使用鉑類為基礎的化療，仍惡化的轉移性 NSCLC 病人，病人82%曾抽菸或仍有抽菸習慣，非鱗狀細胞癌佔74%。Atezolizumab 1200 mg q3w 組425位，docetaxel 75 mg/m² q3w 組425位，結果整體存活期中位數 atezolizumab 組13.8個月，docetaxel 組9.6個月，有統計上顯著差異，另一個多中心、跨國性、開放性隨機分派試驗收納287位病人，atezolizumab 1200 mg q3w 組144位，docetaxel 75 mg/m² q3w 組143位，整體存活期中位數 atezolizumab 組12.6個月，docetaxel 組9.7個月，有統計上顯著差異⁹。Atezolizumab 是一種單株抗體，與 PD-L1結合 (PD-L1是表現在腫瘤細胞上和受腫瘤細胞浸潤的免疫細胞上的免疫檢查點蛋白)，防止 PD-L1與 PD-1、B7.1受體結合，保持T細胞的抗癌活性。副作用有疲倦、泌尿道感染、血尿、噁心、嘔吐、食慾減低、皮疹、搔癢、週邊水腫、低血鈉、背痛、關節痛、呼吸困難、發燒²。

參、討論

Nivolumab 屬於第二線用藥，衛福部目前只核准 nivolumab 用於轉移性鱗狀非小細胞肺癌，NCCN 指引則建議非鱗狀細胞或鱗狀非小細胞肺癌都可以採用 nivolumab。Pembrolizumab 在腫瘤表現 PD-L1 (tumor proportion score ≥ 50%) 且 EFGR、ALK、ROS-1陰性或未知，可做為第一線治療，是一大亮點，欲使用 pembrolizumab 須監測 PD-L1表現量，最好再檢測 EFGR 突變、ALK、ROS-1基因融合狀態，atezolizumab 屬於第二線用藥，使用前不一定要檢測 PD-L1的表現量，atezolizumab 治療 NSCLC 非鱗狀細胞癌效果較鱗狀細胞癌顯著，用於鱗狀細胞癌同樣可以提升存活率，但效果僅稍微提升，三種免疫療法藥品用於第二線整體存活都優於 docetaxel (表二)^10-12。

 

表二 非小細胞肺癌免疫療法藥物摘要^10-12

 

肆、結論

免疫療法在腫瘤表現 PD-L1 (tumor proportion score ≥ 50%) 且 EFGR、ALK、ROS-1陰性或未知，可做為非小細胞肺癌第一線治療，藥師有必要對於非小細胞肺癌免疫療法藥物有基本的了解，包含劑量、頻次、常見副作用，維護病人用藥安全，再對於副作用的處置，例如非感染性肺炎的處置進一步研究，藉以照顧更多病人。