摘要

克隆氏症是一種慢性腸道發炎性疾病，可侵犯全消化道，造成腸道纖維狹窄化。約80%的病人終其一生都有發炎反應存在，其中約有5-28%更會發生腸道狹窄的情況。儘管目前使用最好的藥物治療，仍有相當高比例會面臨需進行手術切除腸道的情況。本篇介紹在 CD 病人腸道狹窄的病理生理學、藥物治療、內視鏡治療及外科治療方式。

關鍵字： 克隆氏症、狹窄、生物製劑、Crohn's disease、strictures、biologics

壹、前言

克隆氏症 (Crohn's disease；CD) 是一種慢性腸道發炎性疾病，可侵犯全消化道 (包括黏膜及肌肉層)，其病程可能是腸道不斷的發炎反應，造成腸道纖維狹窄化，產生反覆的腹痛或營養不良症狀。根據數個大型流行病學研究，約80%的病人終其一生都有發炎反應存在，其中約有5-28%更發生腸道狹窄的情況。10年內在被確診 CD 的病人中，有超過50%會發生腸道狹窄或穿孔的情況，隨著患病的時間越久，發生狹窄的情況則更嚴重¹。雖然在西方國家發生 CD 的盛行率及發生率皆較亞洲高，但最近在亞洲許多國家有逐漸升高的趨勢。根據台灣某醫學中心追蹤 CD 病人20年的研究，結果發現有33.6%的病人有發生腸道狹窄的情況²。在 CD 的病人有兩種狹窄類型，一個屬於原發性 (de novo) 狹窄，好發於末端迴腸及迴結腸區域；另一個屬於手術後吻合處 (anastomosis) 狹窄，通常發生在迴結腸區域的腸道切除手術。一旦發生腸道狹窄，部分腸道切除手術通常是一個改善病人腹痛及營養不良的方法³。雖然目前治療 CD 的藥物日新月異，從5-ASA (抗發炎藥物) 到 azathiopurine (免疫調節藥物)，甚至是生物製劑 (如：Infliximab 或 Adalimumab) 對於減緩發炎程度都有一定程度的療效，但根據一篇整合分析的研究發現，近幾年雖給予後線的藥物 (如：免疫調節藥物或生物製劑) 能些微降低部分腸道切除的情況，但仍在診斷 CD 的10年後，仍有46.6%的病人接受部分腸道切除手術⁴。然而，不斷的進行腸道切除，最終可能造成短腸症或其他手術併發症。為了避免短腸症及手術併發症的發生，這幾年醫學界努力發展能儘量保留腸道的治療方式。

貳、腸道纖維狹窄化之致病機轉

目前對於腸道纖維狹窄化的致病機轉仍不是相當清楚，因 CD 是慢性發炎疾病，而腸道因不斷的發炎及修復，在細胞外基質 (extracellular matrix；ECM) 增生過多纖維蛋白。因為 CD 會影響整個腸壁，包括黏膜、黏膜下層、黏膜肌層及漿膜層。而這些促纖維化物質包含 transforming growth factor-β1(TGFβ1)、IL4、IL5及 IL13…等，尤其 TGFβ1雖然是一個抗發炎的細胞激素，可以增加腸道傷口癒合，但也會刺激腸道纖維化的現象⁵。這些發炎物質進一步刺激纖維母細胞及肌纖維母細胞的增生，在腸道各層的細胞外間質中增加過多的第一型、第三型及第五型膠原蛋白，進而使得腸道產生狹窄阻塞的情況。但人體仍有基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases；MMPs) 可以分解這些過多的膠原蛋白，減少纖維化的發生；但人體也有基質金屬蛋白酶組織抑制劑 (tissue inhibitor of metalloproteinases；TIMPs) 可減少 MMP 的作用。而在 CD 的病人中，TIMP 表現較 MMP 強，可能導致產生腸道纖維狹窄的情況⁶。

參、臨床診斷

主要診斷方式有兩大類，一類是使用內視鏡，包括氣囊輔助內視鏡 (小腸鏡) 及迴結腸鏡 (ileocolonoscopy)；另一類是斷層掃描，包括電腦斷層及核磁共振。氣囊輔助內視鏡可以進入小腸採集組織樣本，分析其組織學構造。另外，如果遇到已狹窄的腸道，也可利用氣球擴張腸道通道。因在 CD 的病人容易在回結腸發生狹窄的情況，所以可以使用迴結腸鏡檢查有無發炎、潰瘍或狹窄的情況。內視鏡的缺點是屬於侵入性的檢查方式，而氣囊輔助內視鏡的價格較昂貴，檢查過程也比較複雜。CD Endoscopic Index of Severity 及 Simple Endoscopic Score for CD 評估表皆可評估腸道狹窄情況，但評估較為複雜，常用在臨床試驗中。因此，在臨床上常用 Rutgeerts score 評估迴結腸切除後腸道狀態較為方便 (表一)⁷。斷層掃描可以了解腸道的解剖型態 (包括狹窄數目、位置及型態) 而且不是侵犯性的檢查，可用於不適用內視鏡檢查的病人，但必須喝下大量 mannitol 讓腸道擴張才能確切診斷腸道狹窄的位置。

 

表一 Rutgeerts score7

 

肆、治療方式

一、藥物治療

如果從斷層掃瞄發現在狹窄處有發炎的情況，可以先使用類固醇減少發炎及腸壁水腫的情況，以減少阻塞的發生。Anti-tumor necrosis factor (TNF)-α 製劑可以有效控制 CD 發炎的情況，但有零星幾個案例發現因快速的修復黏膜而造成腸道狹窄。不過在 TREAT (Crohn's Therapy, Resource, Evaluation, and Assessment Tool) 及 ACCENT I (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Term Treatment Regimen) 試驗中發現沒有增加腸阻塞的風險⁸，以下介紹 anti-TNF-α 用於治療狹窄型 CD 的藥品。

（一）Infliximab

Infliximab為一嵌合型單株抗體，可以結合體內 TNF-α，減少發炎反應，有效減少腸道狹窄併發症發生。根據 Pelletier 等人針對18位有狹窄症狀的 CD 病人，投予 Infliximab (在一開始、第二週及第六週給予5 mg/kg 的劑量) 進行案例回顧研究，在第八週有10位可以達到完全緩解 (包括腹部不再劇痛及不再需要類固醇控制腸道發炎的情況)，在平均追蹤18個月之後，有五位病人可以達到完全緩解⁹。因病人數過少，雖然在某些病人身上有效果，但仍有病人仍接受手術或大劑量類固醇的治療。不過在這小型研究中發現 Infliximab 有其潛力可以減少腸道狹窄型 CD 病人的症狀，期望未來能有更大型的研究證實其效果。

（二）Adalimumab

Adalimumab 為一全人類單株抗體，可以結合體內 TNF-α，減少發炎反應，有效減少腸道狹窄併發症發生。根據 Bouhnik 等人針對97位有腸道狹窄的 CD 病人，給予 Adalimumab (一開始給予160 mg 的起始劑量，第二週再給予80 mg，之後每兩週再給予40 mg) 進行多中心、前瞻性的世代研究，研究發現在沒有使用類固醇、靜脈營養劑及改用其他 anti-TNF-α 製劑、不需要使用內視鏡氣球擴張術、手術切除、沒有發生嚴重副作用及因為任何理由退出研究之下約有64%的病人在第24週有達到完全緩解，之後進行長達四年的追蹤，約有50%的病人沒有進行腸道切除的相關手術¹⁰。這是目前追蹤最久的研究，也證實 Adalimumab 有其潛力可以減緩腸道切除的時間，期望未來有雙盲隨機分配的研究能進一步證實其效果。

（三）其他發展中藥物

許多證據證實反覆的腸道發炎會造成腸道纖維化，但若纖維化要持續進展到狹窄至有症狀，發炎扮演的角色並不大。目前並沒有針對 CD 的抗纖維化藥物，只有鮮少的試驗中的藥物用在動物或人類，如 SD-208 (TGF-βR1阻斷劑)、Integrin αvβ6抑制劑 (抑制 TGFβ 活化)、sirolimus 及 everolimus (免疫抑制劑及抗纖維化作用) 及 Rho 激酶抑制劑 (減少間葉細胞中的纖維物質形成)¹¹。雖然這些試驗藥物仍在體外或動物試驗發現可以減少腸道狹窄纖維化的發生，但仍期望未來能有人體臨床試驗證實其療效。

二、內視鏡療法

（一） 內視鏡氣球擴張術 (endoscopic balloon dilation；EBD)

當藥物治療無法達到預期療效或產生病人無法忍受的副作用時，第一線可以考慮 EBD，相較於外科治療比較不具有侵入性並且可以保留較長的腸道長度，減緩短腸症的發生。EBD 可以使用在狹窄長度 ≤ 5公分、狹窄位置不在腸道轉角處、內視鏡通過可擴張氣球的地方及沒有禁忌症 (如：瘻管、膿瘍或腫瘤)。根據 Bettenworth 等人回顧關於 EBD 治療的文獻 (共有1463位 CD 病人進行3213次 EBD)，研究發現約有80.8%的病人改善腸道狹窄症狀，約有2.8%病人出現併發症 (如：出血、穿孔或住院進一步治療)；另外，兩年內約有67%的病人都沒有接受外科手術治療，而且不論狹窄類型是屬於原發性或手術吻合處，EBD 皆有類似的療效。若同一個狹窄部位做過 EBD，再次使用 EBD 療效並不會降低，可以使用免疫調節劑加上 anti-TNF-α 製劑減少再狹窄的發生¹²。

（二）病灶內注射類固醇或 infliximab

目前針對在 EBD 之後，給予病灶內注射類固醇使否能減少手術切除腸道或再使用 EBD 的需求的研究仍有爭議^13,14。因此，目前臨床上不建議病灶內注射類固醇。然而，結合 EBD 與病灶內注射 infliximab 在某些案例報告發現可以減少腸道狹窄的發炎反應，但仍需更大型的臨床試驗證實其療效。

（三）置入支架

在有腸道狹窄 CD 的病人，在腸道置入支架的研究侷限於案例報告及回顧性研究，缺乏長期療效或併發症 (如：對腸道黏膜的影響、穿孔) 的探討，目前在臨床上仍不建議使用置入支架的方式改善腸道狹窄的情況。

三、外科治療

即使給予目前最好的治療，仍有66%的狹窄型 CD 病人無法透過藥物治療緩解其症狀；有40%的病人在 EBD 之後仍有症狀¹²。而這些病人須透過外科治療來改善症狀，主要有直接手術切除狹窄部位及腸道狹窄整形術兩種方式。

（一）手術切除

手術切除腸道狹窄部位是最直接的，但為了避免短腸症的發生，減少營養不良的情況，所以外科醫師會儘量保留腸道長度。手術之後通常會投予免疫調節劑或生物製劑 (如：anti-TNF-α 製劑或 integrin 抑制劑) 可以有效減少再手術切除的情況發生。

（二）腸道狹窄整形術 (Strictureplasty)

利用將腸道狹窄的地方切開之後，往正常的腸道延展約1-2公分，進而擴張腸道寬度。若病人在小腸腸道有廣泛性的狹窄、之前有手術切除超過100公分的小腸、已患有短腸症或一年內反覆狹窄而接受手術切除腸道可考慮使用腸道狹窄整形術。但若病人有小腸穿孔、術前營養不良、在執行手術的地方出血、瘻管或膿瘍或懷疑狹窄可能有惡性腫瘤則不建議使用此手術方式¹⁵。

伍、結論

藥物治療在狹窄型克隆氏症的角色並不多，大多仍以 EBD 或外科治療為主，但在一些回溯性研究發現 anti-TNF-α 製劑可以延緩手術切除腸道的時間。因腸道狹窄有部分原因是纖維化的緣故，但目前並沒有藥物可以減少腸道狹窄纖維化的發生，期待未來有抗纖維化藥物可以改善病人腸道狹窄，延緩手術切除腸道的情況。