摘要

嵌合抗原接受器T細胞 (chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T) 是T淋巴細胞 (T細胞) 透過基因工程改造以殲滅帶有可辨認的特殊標記之癌細胞，此療法結合了基因治療與免疫治療。目前已有2個 CD19 CAR-T 產品在美國上市，即 Kymriah^TM (tisagenlecleucel，CTL019) 用於治療兒童和年輕成人 (2-25歲) 的頑固性B細胞急性淋巴細胞白血病，以及 Yescarta (axicabtagene ciloleucel，KTE-C19) 用於治療已接受過至少2種治療方案後仍復發的成人瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者。使用 BCMA CAR-T 治療多發性骨髓瘤具有相當潛力。CAR-T 應用在固態腫瘤 (solid tumor) 上至今仍無重大突破，其中 EGFRvIII CAR-T 治療膠質母細胞瘤和 GD2 CAR-T 治療神經母細胞瘤值得期待。使用 CAR-T 產品要小心細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome) 副作用以及神經毒性，曾有致死案例發生。病人若出現任何明顯異狀，要儘早投予 tocilizumab，嚴重者需要 tocilizumab 併用類固醇。

關鍵字： 免疫治療、chimeric antigen receptor、CAR-T

壹、前言

2017年美國 FDA 核准了兩個嵌合抗原接受器T細胞 (chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T) 產品上市：Kymriah^TM (tisagenlecleucel，CTL019)、Yescarta (axicabtagene ciloleucel，KTE-C19)。CAR-T 是T淋巴細胞 (T細胞) 透過基因工程改造以殲滅帶有可辨認的特殊標記之癌細胞，此療法結合了基因治療與免疫治療，是T細胞輸入療法 (adoptive T-cell therapy，ACT) 之中最常使用者。CAR-T 的發現是繼免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor) 後，進一步將癌症治療帶入一個新境界。

貳、CAR-T 的強大力量

要殺死癌細胞需要依靠T細胞，尤其是細胞毒殺T細胞 (cytotoxic T cells)。當抗原呈現細胞 (antigen-presenting cells)，主要是樹突細胞 (dendritic cells) 發現癌細胞時，會將癌細胞分解後當作抗原呈現給T細胞。腫瘤抗原必須先結合「主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex, MHC)」形成抗原-MHC 複合體後，才能與T細胞上相對應此抗原-MHC 複合體的T細胞接受器 (T cell receptor) 結合，如此T細胞才能辨認癌細胞，而將以擊殺¹。

CAR-T 的優勢是它的作用和 MHC 無關，因此即使癌細胞無 MHC 表現或是 MHC 有缺陷，仍然會被 CAR-T 所攻擊，只要癌細胞上有和 CAR-T 相對應的腫瘤抗原存在即可²。CAR-T 是相當強悍的免疫“刺客”，它可以一個接著一個找出癌細胞並直接殺死，其模式就如同T細胞攻擊病毒²。

參、CAR-T 的治療過程

抽取癌症病人自身的血液，經由白血球分離機 (leukapheresis) 取得T細胞，接著送到實驗室，以無害的病毒當作載體 (vector)，將一段腫瘤特定抗原的基因植入T細胞內，於是能辨識此特定標誌的 CAR-T 就產生了³。接著，擴增 CAR-T 的數量，再回輸到病人體內。為確保 CAR-T 能發揮最大功效，再回輸之前，病人要先接受高劑量化療，盡量將體內原有的淋巴細胞排空 (lymphodepletion)，如此可幫助身體接受 CAR-T⁴。

肆、 CAR (chimeric antigen receptor) 的結構

CAR 主要包含抗原辨識和T細胞訊息傳遞兩大部分 (圖一)⁵。抗原辨識部分為片段抗體 (single-chain variable fragment，scFv)，此抗體是針對腫瘤抗原，例如：CD19是B淋巴細胞 (B細胞) 相關白血病 (B-cell leukemia) 和淋巴瘤 (B-cell lymphoma) 表面的主要抗原，因此 CD19 CAR 結構中的 scFv 即是針對 CD19。T細胞訊息傳遞部分則可活化T細胞，以進行擊殺癌細胞。第一代 CAR 的T細胞訊息傳遞部分為 CD3ζ [CD3ζ是T細胞接受器 (T-cell receptor) 的子單元 (subunit)]；第二代 CAR 為 CD3ζ加上共同刺激 (co-stimulatory) 分子 CD28或4-1 BB；第三代 CAR 為 CD3ζ同時加上 CD28與4-1 BB (圖一)⁵。由於共同刺激分子的加入，提升了 CAR 的增生和促進細胞激素 (cytokine) 產生，以及延長 CAR 的存活時間⁶。

 

 

伍、CAR-T 的臨床應用

目前 CAR-T 在血液科癌症有相當不錯的成果，尤其是B細胞衍生的白血病和淋巴瘤；至於在固態腫瘤 (solid tumor) 方面仍有待努力。

一、 B細胞急性淋巴細胞白血病 (B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)

ALL 一旦復發，其治療困難，存活期為數週至數個月。2017年8月30日，美國 FDA 根據第2期 ELIANA 試驗結果，批准第一個 CAR-T 產品— Kymriah^TM (tisagenlecleucel，CTL019)，用於治療兒童和年輕成人 (2-25歲) 的頑固性 B-ALL。 CTL019單次治療費用為美金475,000元 (新台幣約1400萬)，一次治療即可。ELIANA 試驗結果顯示，63位病人接受一次 CTL019治療後，其中有52位在3個月內疾病達到完全緩解 (complete remission)，其完全緩解率為83%。後續觀察這些治療有反應的病人，其6個月的疾病無復發率和存活率分別為75%和89%，1年的疾病無復發率和存活率分別為64%和79%⁷。對於頑固性 B-ALL 病人，CTL019可以提供持久有效的治療。

二、 瀰漫性大B細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)

DLBCL 是屬於侵襲性B細胞非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma，NHL)，一旦復發，其預後不好；因此，臨床上十分需要新藥。依據第2期 ZUMA-1試驗結果，2017年10月18日，美國 FDA 核准 Yescarta (axicabtagene ciloleucel，KTE-C19) 上市，用於治療已接受過至少2種治療方案後仍復發的成人 DLBCL 患者。ZUMA-1結果發現，KTE-C19單次治療 DLBCL，其客觀反應率 (objective response rate，ORR) 為82%，其中完全反應率 (complete response rate) 為54%，且經15.4個月追蹤後，完全反應率仍可達40%⁸。KTE-C19單次治療費用為美金373,000元 (新台幣約1100萬)。已核准可用於治療 B-ALL 的 CTL019也在 DLBCL 的治療上看到不錯的效果。第2期 JULIET 研究發現，對於已接受過至少2種治療方案後仍復發的成人 DLBCL 患者，給予 CTL019單次治療，其 ORR 為53.1%，其中完全反應率為39.5%，且經6個月追蹤後，完全反應率仍可達30%⁹。目前美國 FDA 正在優先審查 CTL019用於治療 DLBCL 的申請書。

三、 多發性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)

MM 為骨髓內漿細胞 (plasma cell) 惡性增生所導致之癌症，至今仍無法治癒。B細胞成熟抗原 (B-cell maturation antigen，BCMA) 會呈現在漿細胞的表面，於是可針對 BCMA來製造CAR-T¹⁰。研究顯示，35位頑固性或復發的 MM 患者，接受 BCMA CAR-T 治療，有33位達到完全緩解，完全緩解率高達94%¹¹，這個初步的結果仍有待後續的觀察。

四、固態腫瘤 (solid tumor)

雖然 CAR-T 治療血液科癌症有不錯的成績，但是 CAR-T 應用在固態腫瘤上至今仍無重大突破，其原因有缺乏腫瘤專一性抗原來做為 CAR-T 的標的、腫瘤微環境中許多抑制性因子使得 CAR-T 無法有效發揮作用、CAR-T 由血液運送至腫瘤處的過程受阻、腫瘤的異質性 (heterogeneity) 等^4,12。目前 CAR-T 治療固態腫瘤的臨床試驗絕大部分都還處在第1期，選定的腫瘤抗原有mesothelin、HER2、EGFRvIII、GD2等，其中 EGFRvIII 是膠質母細胞瘤 (glioblastoma) 的專一性抗原、GD2會呈現於神經母細胞瘤 (neuroblastoma) 表面¹³。

陸、CAR-T 的安全性

CAR-T 的挑戰是如何找到腫瘤專一性抗原，使其只消滅癌細胞，而不會傷害到正常組織。某種程度上來說，CD19算是相當完美的標的，因為雖然正常B細胞上也帶有 CD19，因此 CD19 CAR-T 也會殺害正常B細胞，但是可以給予病人輸注免疫球蛋白來解決這個問題。然而，許多癌症之腫瘤抗原也多多少少會出現在正常細胞表面，因此 CAR-T的安全性是一重要的議題。

使用 CAR-T 產品要小心細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome，CRS) 副作用，其症狀有發燒、發冷、極度疲倦、頭痛、噁心、呼吸喘、心跳加快、低血壓等，以及神經毒性 (neurotoxicity) 包括腦病變、譫妄、癲癇發作等，曾有致死案例發生；因此我們要提高警覺，病人若出現任何明顯異狀，要儘早投予介白素6 (interleukin-6，IL-6) 抑制劑 tocilizumab，對於已住進加護病房之嚴重等級 (≥ grade 3) 副作用者，需要 tocilizumab 併用類固醇來治療¹⁴。

柒、結論

自免疫檢查點抑制劑 ipilimumab 問市後，癌症免疫治療即進入一新紀元；其後 CD19 CAR-T 產品被核准，更將癌症治療帶入一個新境界。CAR-T 可以說是癌症免疫治療的升級版，其結合基因工程和免疫治療，被賦予使命去攻擊帶有特定標誌的癌細胞。目前已有2個 CD19 CAR-T 產品在美國上市，雖然療效顯著，但是其價格相當昂貴，將會衝擊到臨床使用。另方面來說，CAR-T 大致上是安全的，但仍有可能發生嚴重 CRS 以及神經毒性，甚至致命，因此使用上需要提高警覺。