摘要

肥大細胞增生症，為身體的肥大細胞病態性的累積在組織中，又分為全身性與皮膚性。全身性肥大細胞增生症 (systemic mastosis, 簡稱 SM) 屬於罕見疾病，較常發生於成人時期，為過多的肥大細胞浸潤且侵犯一種或多重器官為特色的疾病。只侷限於皮膚的肥大細胞增生症稱為皮膚肥大細胞增生症 (cutaneous mastocytosis, 簡稱 CM)，通常較常出現於兒童，大部分屬良性自癒。

全身性肥大細胞增生症，於臨床上依據病程被分為四種亞型，依據骨髓檢查和臨床症狀，與予正確的亞型診斷，進而給予適當的治療，才能獲得較佳的預後。目前認為此疾病與 KIT (mast/stem cell growth factor receptor, 肥大或幹細胞生長因子受體) 突變有關，針對晚期全身性肥大細胞增生症，尚無有效明確的治療方法。

關鍵字： 全身性肥大細胞增生症、systemic mastosis、皮膚肥大細胞增生症、cutaneous mastocytosis、KIT (mast/stem cell growth factor receptor) 突變、KIT mutations

壹、前言

肥大細胞增生症，為身體的肥大細胞病態性的累積在組織中，分為全身性與皮膚性的。全身性肥大細胞增生症屬於罕見疾病，較常發生於成人時期，10%的肥大細胞增生症屬於此類，為過多的肥大細胞浸潤且侵犯一種或多重器官為特色的疾病。臨床診斷需符合世界衛生組織規範，骨髓檢查為確診的必要的步驟。

發生於兒童的肥大細胞增生症為侷限於皮膚的肥大細胞增生症，稱為皮膚肥大細胞增生症，90%的肥大細胞增生症屬於此類，大部分會自然消退與減輕症狀¹。

全身性肥大細胞增生症，於臨床上依據病程被分為4種亞型，依據骨髓檢查和臨床症狀，與予正確的亞型診斷，進而給予適當的治療，才能獲得較佳的預後。

其中全身性肥大細胞增生症合併非肥大細胞系列的血液疾病 (systemic mastocytosis associated with clonal hematological non-mast cell lineage disease, MAHMND)，為除了肥大細胞增生的問題外，併有非肥大細胞系列的血液疾病，且認為與 KIT (mast/stem cell growth factor receptor，肥大或幹細胞生長因子受體) 突變有關，其治療方法則依據非肥大細胞系列的血液疾病來處置。

貳、發生率

肥大細胞增生症屬於罕見疾病，真正發生率未知，男女發生比率幾乎相同，兒童主要在皮膚，青春期時能緩解或完全改善。成人發生肥大細胞增生症90%以上為全身的症狀^1-2。

參、病因

肥大細胞增生症病因並不十分清楚，可能與 KIT 基因突變有關，肥大細胞突發性或慢性釋放出介質酵素，和過多肥大細胞累積在一個或多個組織中引起，這些症狀與過敏反應非常類似。除了介質釋放外，肥大細胞浸潤累積在組織中，造成組織或器官損傷^1-2。

肆、臨床分類

世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 在2001年提出，並於2008年更新肥大細胞增生症的分類與診斷標準，肥大細胞增生症分成三大類，皮膚、全身性與皮膚以外的肥大細胞腫瘤，每類各有數種亞型，本文主要探討全身性肥大細胞增生症。

全身性肥大細胞增生症，此類疾病會侵犯皮膚以外的器官，例如骨髓、腸胃道、肝臟，在臨床評估時，常需進行骨髓穿刺檢查。通常診斷於成年時期，大部份病人的體細胞具有 c-kit 基因的突變，病況的表現相當多樣，有四種主要的亞型^1-2：

一、靜止性全身性肥大細胞增生症 (indolent systemic mastocytosis，簡稱 ISM)，侵襲度較低，病程較為緩慢，未造成器官障礙或衰竭。

二、侵犯性全身性肥大細胞增生症 (aggressive systemic mastocytosis，簡稱 ASM)，侵襲度較高，病程較為快速，且造成器官障礙或衰竭。

三、伴隨其它血液細胞增生之全身性肥大細胞增生症 (systemic mastocytosis with an associated (clonal) hematologic non–mast cell lineage disease，簡稱為 SM-AHNMD)

四、肥大細胞白血病 (mast cell leukemia，簡稱 MCL)，此型可能為白血病的一種罕見變異型，病人血液循環中出現多量的肥大細胞，最後會危及生命。

其中 ISM 屬較低風險性疾病與肥大細胞介質酵素釋放有關，例如潮紅、胃腸道不適症狀、神經精神症狀及過敏反應等有關；ASM、SM-AHNMD、MCL 牽涉器官損傷，例如各類血液細胞減少、肝功能障礙、吸收不良、腹水、骨質溶解症 (伴隨有或無病理性骨折)，且患者存活期降低³。

伍、治療

患者有任何亞型的全身性肥大細胞增生症，約有一半以上的成人患者，遇突發性的肥大細胞激發時，可能導致嚴重的過敏反應，因此建議需衛教患者了解，如何避免引發肥大細胞脫顆粒作用與過敏相關處置^1-3。

臨床症狀的表現為局部或是全身性的過敏反應、皮疹、蕁麻疹、臉部潮紅、腹痛、腹瀉、吸收不良與胃食道逆流的情形。檢驗與檢查發現血液學相關異常 (貧血或紅血球過多、白血球上升、血小板低下、嗜酸性白血球增加)、肝脾腫大與淋巴結病變。

一、避免激發

與皮膚肥大細胞增生症相似，避免激發肥大細胞釋放介質酵素與脫顆粒作用，應避免可能引發的原因，包括勿暴露於過熱或過冷環境、避免過於劇烈運動、飲酒或太辣的食物、情緒過度激動、藥品 (例如 NSAID、vancomycin 、opioids、顯影劑等)、感染、醫療處置 (麻醉、手術或內視鏡檢查等)。

尤其有肥大細胞增生症的患者受昆蟲叮咬 (黃蜂、蜜蜂和其他膜翅目昆蟲) 後，可能產生嚴重的過敏性反應；盡量避免使用可能導致肥大細胞激發活化的藥物；進行醫療處置前應先給予前置藥物，包括 H1與 H2抗組織胺藥物、白三烯抑制劑、類固醇等。

二、藥物治療

（一）靜止性全身性肥大細胞增生症

1.緩解肥大細胞介質相關的症狀：

與皮膚肥大細胞增生症治療相似，可選擇各類 H1與 H2抗組織胺藥物、肥大細胞穩定劑 (ketotifen)、白三烯抑制劑、類固醇等，依臨床狀況單獨或合併使用治療相關症狀。H1抗組織胺藥物可減少皮疹和潮紅，H2抗組織胺藥物可以減少胃酸分泌，改善此類患者胃潰瘍與腹部疼痛，亦可以選用氫離子幫浦抑制劑 (PPI)。紫外線照光療法 (psoralen ultraviolet A therapy) 可以改善某些皮膚的病灶。白三烯抑制劑也可以緩解相關症狀，可以輔助對於各類 H1與 H2抗組織胺藥物效果不佳的症狀，包括潮紅、搔癢或腹部痙孿等症狀^1-3。

若患者使用抗組織胺無法緩解潮紅症狀，可以考慮使用 aspirin，但是需先確認患者可以忍受 NSAIDs，不會因此激發肥大細胞過敏反應，若未知患者是否能忍受 aspirin 時，先給予低劑量，經過90分鐘後再觀察，若激發相關過敏症狀，則不適合繼續使用。

H2抗組織胺與 PPI，大多可以治療 SM 相關的胃腸症狀，對於有消化性潰瘍或單獨使用無法緩解部疼痛者，兩者可以併用，建議於早晨空腹先服用 PPI，間隔幾小時後或睡前服用 H2抗組織胺。口服給予類固醇則對 ASM 與嚴重吸收不良或腹水有治療效果⁴。

2.嚴重過敏性反應急性處置：

嚴重過敏性反應可能會進展為過敏性休克，建議患者準備注射劑型 Epinephrine 作為過敏性反應的基本治療，隨時備妥2個劑量的注射藥品，供患者緊急狀況發生時，自行注射後就醫。

3.特殊狀況輔助治療：

罹患 SM 的患者，即使已經避免激發，還是經常出現反覆過敏性反應或肥大細胞激發症狀時，可考慮將上述緩解肥大細胞介質相關的症狀治療藥物，加至最大劑量。若仍然無法緩解時，可能考慮使用人類單株抗體 omalizumab (anti-IgE)，抑制 immunoglobulin E (IgE) 結合到肥大細胞，可降低某些 SM 患者過敏反應發作的頻率或單株肥大細胞活化反應。使用 omalizumab 治療色素性蕁麻疹，可改善皮膚和神經症狀，但未獲得 FDA 許可。

部份患者對治療與緩解肥大細胞介質相關的症狀藥物與 omalizumab 無效時，可能考慮給予低劑量類固醇，與細胞減少措施，例如α干擾素、cladribine，做為第二線治療選擇；類固醇透過抑制幹細胞因子合成降低肥大細胞數量，先採用起始低劑量，2-3週後再慢慢減量^4-6。

（二）晚期全身性肥大細胞增生症治療

具高度侵襲性亞型如 ASM、SM-AHNMD 與 MCL，因肥大細胞浸潤造成了器官功能障礙或是衰竭，病程容易急性惡化，預後較差^1-3。若患者出現骨質溶解症 (伴隨有或無病理性骨折)，則依骨質疏鬆症與骨折臨床治療方式予以治療。但目前針對此晚期全身性肥大細胞增生症尚無完整標準治療模式，需依患者臨床狀況與變化予以選擇適當的治療。

1. 多重激脢/KIT 抑制劑 (multikinase/KIT inhibitor)：

對 ASM 治療除了抗組織胺、類固醇、干擾素外，更嚴重者可能需要化療，抑制肥大細胞異常增生，美國 FDA 於2017年4月28日獲得上市許可核准多重激脢/KIT 抑制劑 midostaurin 作為晚期全身性肥大細胞增生症之各種高度侵襲性亞型治療，是唯一治療系統性肥大細胞增多症伴有血液腫瘤和肥大細胞白血病的患者，無論為 KIT 原生型態、突變型態或型態未知⁷。

此藥獲得核准主要基於以口服 midostaurin 100 mg 每日兩次，治療晚期全身性肥大細胞增生症的試驗結果。對於 ASM 和 SM-AHNMD 患者，評估其臨床療效為完全緩解 (CR) 與部份緩解 (PR)。但尚無完全緩解的報告，ASM 患者中達 PR 有38%，SM-AHNMD 患者有6%。對於 MCL 患者有5%達到 CR。

以 midostaurin 治療晚期全身性肥大細胞增生症的安全性評估，有56%的患者因藥物副作用更改藥物劑量，有21%的患者因此停止治療。超過50%的人報告有出現噁心、嘔吐或腹瀉等副作用；其中 ≥ 30%的人報告有水腫、肌肉骨骼疼痛、疲勞、腹痛或上呼吸道感染等副作用；另有 ≥ 20%新發生或惡化大於等級3的淋巴細胞減少、貧血、血小板減少或中性粒細胞減少等副作用。雖然 midostaurin 是治療晚期 SM 之活性藥物，但尚無法確定治療此類疾病之最佳有效劑量。

2. 酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKI)：

另一類被美國 FDA 核准治療的藥品為酪胺酸激酶抑制劑 imatinib，於2006年被核准用於治療 KIT 原生型態未突變或尚未了解是否突變的 SM 患者，對於 KIT 為原生型患者，imatinib 使用劑量為口服每次100 mg，每日1次；對於 KIT 為未知型患者，imatinib 使用劑量為口服每次400 mg，每日1次。評估臨床療效有29%的患者可達 CR，32%的患者達 PR。

其安全性評估，常見藥物副作用有超過50%的人報告有出現水腫副作用，其中 ≥ 30%的人報告有皮疹、肌肉骨骼疼痛、疲勞、腹痛、腹瀉或上呼吸道感染等副作用；另有 ≥ 20%大於等級3或4的嗜中性白血球低下症、貧血、血小板減少等副作用。

3.Cladribine：

對於多重激脢/KIT 抑制劑 midostaurin 與酪胺酸激酶抑制劑 imatinib 治療無效的患者，則考慮選用 cladribine。可以用於快速惡化的晚期 SM 患者，作為患者接受異體造血幹細胞移植之前的治療。

使用的藥物劑量與療程為0.10 to 0.14 mg/kg/day 或每日5 mg/m²輸注大於2小時連續五天，間隔4-8週至6個療程。患者會有短暫的反應，但幾乎都會再復發，副作用主要為骨髓抑制，建議在治療完成後，至少三個月，需預防肺孢子蟲肺炎 (Pneumocystis jirovecii pneumonia)，直至 CD4計數 > 200/mcL。 此藥具致畸性，治療期間應採避孕措施^1-2。

三、異體造血幹細胞移植

若經過風險評估，且找到合適捐贈者，異體造血幹細胞移植方式，提供小於60歲晚期全身性肥大細胞增生症患者治療的另一個治療選擇。

陸、結語

患者有任何亞型的全身性肥大細胞增生症，遇突發性的肥大細胞激發時，可能導致嚴重的過敏反應，因此建議衛教患者避免引發肥大細胞脫顆粒作用與過敏相關處置。應盡量避免使用可能導致肥大細胞激發活化的藥物；進行醫療處置前應先給予前置藥物，臨床正確診斷為何種亞型後，依臨床症狀與進程給予適當的治療藥物。