摘要

腫瘤熱 (neoplastic fever) 是由惡性腫瘤本身引起的一種副腫瘤症候群，是發生於癌症之非感染性發燒的最常見原因。腫瘤熱的已知機轉包括釋放細胞激素 (cytokines)：腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor；TNF)、間白質素1 (interleukin 1；IL-1)、間白質素6 (interleukin 6；IL-6) 和干擾素 (Interferons；IFN)，促使下視丘將體溫往上調整。臨床特徵常見出汗紅腫，但比較沒有寒顫，心動過速或低血壓的現象。腫瘤熱的診斷常需運用排除法，本文列出六種相關診斷條件。根據臨床經驗，naproxen 的早期試驗不但價格相對便宜，而且可提供良好的控制。一篇2011年的隨機試驗 (randomized trial) 研究顯示，naproxen 與其他 NSAID 類藥物相比，有較快的療效，而 Indomethacin 只有暫時性的效果，metamizole 則是無效。另一個回顧性研究觀察到，steroids 對於 neoplastic fever 的緩解效果不如 naproxen， 39位腫瘤熱患者給予 naproxen，有36位完全退燒；選取其中12位使用 naproxen 完全退燒病人，下次腫瘤熱發生時單獨使用 steroids，只有6位完全退燒。

關鍵字： naproxen、neoplastic fever、NSAID、naproxen test

壹、前言

發燒是癌症患者之病程與療程中常見的現象，原因如下：一、感染 (細菌、病毒、真菌、寄生蟲)。二、腫瘤釋放細胞激素 (cytokines)：腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor；TNF)、間白質素1 (interleukin 1；IL-1) 、間白質素6 (interleukin 6；IL-6) 和干擾素 (Interferons；IFN)。三、輸血反應。四、腎上腺素風暴。五、藥物相關 (過敏反應、特異體質反應)。六、中樞神經系統轉移 (下丘腦、腦膜白血病、腦膜癌病)。而腫瘤熱 (neoplastic fever) 是非感染性發燒的最常見原因 (41%)¹，本文將敘述腫瘤熱臨床症狀及診斷，並回顧探討 naproxen 的療效評估，及與 steroids 和其他 NSAID 藥物比較。

貳、腫瘤熱簡介

一、機轉

已知腫瘤熱的機轉是宿主的巨噬細胞或腫瘤本身釋放 cytokines²，這些內源性熱原，誘導前列腺素 E2 (prostaglandin E2；PGE2) 產生，並刺激體溫調節中樞下視丘的體溫定位點上升，接著下視丘就根據這新設之標準將體溫往上調整，因而產生了發燒現象。然而，腫瘤釋放 cytokines 的詳細機轉還尚未完全被了解。

二、臨床特徵

腫瘤發燒的臨床特徵與感染引起的發熱不同。常見出汗紅腫與溫熱，較沒有發冷，心動過速或低血壓的現象³。此外，acetaminophen 通常無法緩解³。相較之下，感染引起的發燒常伴隨高熱、發冷、冒汗，革蘭氏陰性菌感染常伴隨著低血壓和心動過速³。根據 Liaw 等人的回顧性研究⁴，150例診斷有腫瘤熱的患者，其中60%發燒前無症狀 (asymptomatic)，69%患者最常見的每日峰值溫度在38和38.9℃之間，87%腫瘤熱患者在服用 naproxen 後24小時內完全並持續的退燒，而10%病人仍有部分反應，只有3%病人無效。

三、診斷⁵

腫瘤熱通常可以根據體徵、時間等，排除化療、輸血、藥物反應和放射治療引起的發熱。診斷條件包含以下：（一）每天至少一次體溫 ＞ 37.8 ℃。（二）發燒超過二周。（三）無感染證據(經由身體檢查、實驗室檢查、影像檢查)。（四）沒有輸血與藥物過敏。（五）對至少七天的經驗性抗生素治療無反應。（六）使用 naproxen 可完全退燒。

四、Naproxen Test^3,6

1984年 Chang et al 利用 naproxen 來做腫瘤熱的鑑別診斷，22名持續七天以上不明原因發燒的病人 (20名癌症病人，2名結締組織疾病人) 給予口服 naproxen 250 mg q12h，最少使用36小時，15名腫瘤熱患者中有14名在24小時內完全退燒，且服藥期間持續沒有發燒。另外5位因感染而發燒的病人則對 naproxen 沒有反應，2位因結締組織疾病發燒的患者對 naproxen 有部分反應。

（一）和其他 NSAID 比較^7,8

根據一篇 PubMed 2011年的案例討論，一個隨機試驗研究顯示，naproxen 與indomethacin、diclofenac 皆能控制腫瘤熱，但 naproxen 的療效較快，而 indomethacin 對於腫瘤熱控制只有暫時性的效果以致體溫回升；Minetto 等人使用 metamizole 於嗜鉻細胞瘤病例來控制腫瘤熱，則是無效。

（二）和 steroids 比較⁹

Chang et al 在一項回顧性研究中發現，steroids 在控制腫瘤熱的效果不如 naproxen。在這項研究中，39位診斷有腫瘤熱的病人，全部給予 naproxen 250 mg q12h，若完全退燒 (12小時內體溫降到華氏99度以下且維持 3天)，持續使用 naproxen 3天療程，直到出汗、發紅症狀緩解；若只有部分反應 (用藥後12小時內退燒，但之後持續發燒至華氏100度以上)，則把劑量調高至375 mg bid，3天內沒有緩解則停藥。研究中有36位 (90%) 完全退燒。此39例患者中，挑選曾經使用 naproxen 而有療效的12位，下次再發生腫瘤熱時單獨給予 Steroids，只有6位 (50%) 完全退燒，2位部分退燒，4位則沒有反應。

參、結論

發燒在癌症病程當中是一種常見的現象，大部分病人因免疫力降低，常因感染而引起發燒。但仍有許多患者雖經各種試驗與治療，仍無法緩解症狀以及查出發燒的原因，不明原因的發燒常需密集的診斷檢查，帶給病人更多的不適。因此，分辨發燒為感染或非感染因素 (腫瘤、藥物……) 造成是重要的。根據臨床統計，使用 naproxen 是一種相對安全有效的方式，一旦確診，可有效緩解症狀，和其他 NSAID 藥物及類固醇相比，退燒的效果的也相對快速與持久。此外，使用 naproxen 之相關副作用，包括胃炎、消化道出血……以及血小板低下……等，也須納入考量。在安寧緩和醫療 (Hospice Palliative Care) 照護中，舒緩病人不適及非必要的醫療行為是重要的，早期以 naproxen 試驗對腫瘤熱可提供便宜有效的緩解，減少病人不必要的痛苦。