摘要

精神益生菌 (psychobiotics) 對於精神疾病有治療或改善的益生菌，本文將簡介精神益生菌用於下列精神疾病的治療和相關研究，包括：慢性疲勞及肌纖維痛症 (chronic fatigue syndrome and fibromyalgia)、自閉症 (autism spectrum disorder)、巴金森氏症 (Parkinson's disease)、阿茲海默症 (Alzheimer's disease) 憂鬱症 (depressive disorder)。

關鍵字： 益生菌、精神疾病、psychobiotics, mental disorders

壹、前言

益生菌 (probiotics) 在人體健康和疾病的相關研究越來越受到關注，可用於治療發炎性腸道疾病、腸躁症、異位性皮膚炎及骨關節炎外¹，也發現益生菌有降低膽固醇和高血壓的效果^2,3。除此之外近年來更發現益生菌對於某些精神疾病也能作為輔助治療角色。本文將探討益生菌用於慢性疲勞及肌纖維痛症 (chronic satigue syndrome & fibromyalgia)、自閉症 (autism spectrum disorder)、巴金森氏症 (Parkinson's disease)、阿茲海默症 (Alzheimer's disease) 及憂鬱症 (depressive disorder) 之相關研究。

貳、益生菌、益菌生及精神益生菌¹

益生菌是指投予一定量後能對宿主健康產生好處的微生物，市面上常見的益生菌有比菲德氏菌 (Bifidobacterium bifidum)、嗜乳酸桿菌 (Lactobacillus acidophilus)、宮入菌 (Clostridium Butyricum Miyairi) 等。

益菌生是食物中一種不易消化的部分 (如：膳食纖維及果寡糖)，但會刺激或促進益生菌活化的促生物質。人體在攝入益菌生後，體內的腸道菌就能產生對宿主有益的物質改善腸道健康。表一列出一些含有豐富的益菌生的食物。

精神益生菌則是攝取一定量後能對受精神疾病所苦的病人產生正面幫助的益生菌，這類益生菌通常能產生具有神經傳導活性的物質例如：GABA (γ-aminobutyric acid) 或血清素 (serotonin)，進而影響人體的腦-腸軸線 (brain-gut axis) 而達到改善疾病的效果。

 

表一 含有益菌生的食物⁴

 

參、 腦-腸-共生菌軸 (brain-gut-microbiota axis)

許多臨床證據顯示，消化道與大腦之間有一條雙向連結的系統稱為腦-腸軸線 (brain-gut axis)。它不只能監控和整合腸道功能，也能透過改變腸道通透性、活化免疫系統、腸道反射和內分泌等機轉去影響大腦的情感和認知中樞。這條雙向的網路系統包含了中樞神經系統 (central nervous system)、大腦、脊隨、自主神經系統 (autonomic nervous system)、腸神經系統 (enteric nervous system) 和下視丘-腦垂腺-腎上腺軸 (hypothalamic pituitary adrenal axis)⁵。

近年來更發現腸道微生物群對腦-腸軸線的溝通連結也有貢獻，因此腦-腸-共生菌軸 (brain-gut-microbiota axis) 的觀點也逐漸成形。腸內菌透過調節腸道屏障、產生神經傳導物質改變腸道神經的活性、黏膜的免疫活化等不同機轉影響腦-腸軸線；另一方面大腦也會透過改變腸道的蠕動、胃酸和黏膜的分泌、腸道的通透性等影響腸內菌。

一、從腸道菌到大腦

腸道菌藉由改變腦部的神經傳導物質影響下視丘-腦垂腺-腎上腺軸系統。Bravo 和他的團隊發現腦部 GABA 受器的改變與憂鬱症和焦慮症病因有關，實驗組的老鼠被投與鼠李糖乳桿菌 (Lactobacillus rhamnosus) 後，比投予肉汁的控制組老鼠憂鬱和焦慮的程度都較低，體內因壓力產生的皮質醇 (cortisol) 增加的幅度也比較小，顯示益生菌會透過迷走神經途徑調節大腦的 GABA 受器表現增加腦部 GABA 的濃度，進而降低焦慮和憂鬱等行為⁶。另外動物研究顯示腸道菌透過迷走神經與大腦溝通連結，被切斷迷走神經的老鼠並未發現神經傳導異常和行為改變；但對患有慢性結腸炎且迷走神經被切斷的老鼠投與比菲德氏龍根菌 (Bifidobacterium longum)，原本比菲德氏龍根菌改善焦慮的好處卻消失了，說明迷走神經也許是腸道與大腦溝通的重要途徑⁷。此外腸道菌會藉由產生 GABA、血清素、褪黑激素 (melatonin)、組織胺、乙醯膽鹼 (acetylcholine) 等神經傳導物質影響腸道神經系統的活性。乳酸桿菌也會利用硝酸鹽和亞硝酸鹽產生一氧化氮再變成硫化氫調節腸道的蠕動⁵。

二、從大腦到腸道菌

在大腦調控下包括神經元的訊號分子、免疫細胞和腸嗜鉻細胞 (enterocromaffin cells) 的分泌都會影響腸道菌，甚至中樞神經系統與腸道菌的溝通連結也有賴腸道菌上的神經傳導物質受器。研究顯示宿主腸道產生的神經傳導物質與腸道菌上的受器結合後，會增加發炎和感染的傾向⁶。另外大腦在調節腸道功能包括蠕動、分泌胃酸和黏膜及黏膜的免疫反應上都有影響，例如壓力會改變黏膜分泌的質和量、改變腸道通透性使細菌進入腸道誘發免疫反應進而影響腸道菌的組成和功能。壓力會促進致病菌的生長，像去甲基腎上腺素 (norepinephrine) 會促進綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa) 繁殖進而導致腸道壞死，也會促進其他致病菌的生長和繁殖⁸。

已有許多有力的證據證明微生物群在腸道和神經系統的交互作用上扮演重要的角色，他們藉由調控腦部的化學物質影響內分泌神經系統，包含壓力反應、焦慮以及記憶功能。而每種菌種所產生的效果有其特異性，因此不同種類的益生菌未來也許能作為輔助治療各種精神疾病的選擇。

肆、精神益生菌用於精神疾病的簡介

一、 慢性疲勞及肌纖維痛症 (chronic fatigue syndrome and fibromyalgia)

慢性疲勞 (chronic fatigue syndrome) 並非是一種休息就可解除的疲勞狀態，它會持續一段很長的時間 (> 6個月) 且影響病人的日常生活。長期處於壓力或是內分泌失調可能是誘發此症的原因。肌纖維痛症 (fibromyalgia) 則是一種長期廣泛性疼痛，常與慢性疲勞、焦慮和憂鬱症合併出現⁹。研究顯示這類病人經常面臨腸胃不適的問題，進一步分析體內的腸道菌發現乳桿菌屬 (Lactobacillus) 濃度較正常人低而腸球菌屬 (Enterococcus) 的濃度較高，腸球菌的數量增加被認為與神經和認知功能障礙有關。有研究發現在病人腸道投與乳桿菌和比菲德氏菌後，相較安慰劑組顯著降低焦慮的症狀¹。

二、自閉症 (autism spectrum disorder)

臨床上經常見到自閉症病人合併有腸胃道問題，有研究發現限制部分食物攝取的飲食如無麩質/無酪蛋白飲食 (Gluten-free/casein-free diets) 有助於改善病人的腸胃不適及行為問題¹。表二列出含有麩質/酪蛋白的食物¹⁰。麩質及酪蛋白代謝後所產生的蛋白質及多肽可能會誘發身體發炎或過敏而惡化自閉症的症狀。益生菌能增加抗發炎的細胞激素，減少發炎物質如腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 有助於改善發炎的症狀¹¹。

 

表二 含有麩質/酪蛋白的食物¹⁰

 

三、巴金森氏症 (Parkinson's disease)

巴金森氏症的病人也經常為腸胃道問題所苦，50%的病人在運動障礙出現前就有長期便秘的問題，有可能因此加速巴金森氏症的病程。也有研究發現病人的腸道通透性較大，使體內大腸桿菌 (E. coli bacteria) 及α-突觸核蛋白 (α-synuclein) 的濃度增加¹。α-突觸核蛋白是路易士體 (Lewy bodies) 的主要成分，而路易士體的堆疊則被認為是巴金森氏症的病理標誌¹²。益生菌能加強腸道上皮細胞的屏障也許能對病人產生好處¹。

四、阿茲海默症 (Alzheimer's disease)

氧化壓力誘發產生β-甲氨基-L-丙氨酸 (β-Nmethylamino-L-alanine) 簡稱 BMAA 是一種神經毒素 (neurotoxin)，其毒性可能造成腦神經退化而增加失智症的風險。大部分的藍菌門 (Cyanobacteria) 都能合成 BMAA，也會產生像蚌殼毒素 (saxitoxin) 和魚腥藻毒素α (anatoxin-α) 等毒素，透過食物鏈累積在海裡的動植物中，在阿茲海默症、巴金森氏等病人的腦部 BMAA 也有升高的情形。尤其這類病人腸道的通透性較大，更容易使毒素進入體內。益生菌能降低發炎反應及細菌位移 (bacterial translocation) 避免病人的腦神經功能繼續惡化¹。細菌位移 (bacterial translocation) 是細菌或其產物從腸道進入腸系膜淋巴結 (mesenteric lymph nodes)，是一種健康狀況的生理過程對宿主的免疫力也有很關鍵的影響¹³。

五、憂鬱症 (Depressive Disorder)

研究顯示另枝菌屬 (Alistipes) 可能會透過發炎反應誘發憂鬱症，長期壓力一段時間後腸道的另枝菌屬濃度會增加，此現象在腸躁症及慢性疲勞的病人身上也有發現¹。另一方面梭狀芽胞桿菌屬 (Oscillibacter) 的濃度會下降，它的主要代謝物戊酸 (valeric acid) 結構類似 GABA 可與 GABA 受器結合，改善焦慮、憂鬱及失眠等症狀。憂鬱症初期的症狀被認為可能跟乳糖不耐症有關，腸道中的乳糖濃度可能會干擾血清素的前驅物色胺酸 (L-tryptophan) 的代謝，進而影響血清素的生體可用率，乳糖不耐症的狀況可藉由補充益生菌或優格改善¹。另一種人體內的高半胱胺酸 (homocysteine) 濃度升高也與憂鬱症有關，投與益生菌能降低它的濃度改善憂鬱的症狀。更有研究發現對憂鬱症的病人投與乳桿菌屬 (Lactobacillus)、比菲德氏菌 (Bifidobacterium bifidum) 等益生菌，可與抗憂鬱劑 citalopram 產生相同的效果。原因可能是比菲德氏菌能減少發炎的免疫反應並增加血清色胺酸的濃度，這些都顯示益生菌確實有抗憂鬱的功效¹。

伍、結論

精神益生菌是近幾年才出現的新名詞，這群作用在腸道卻可改善身心健康的益生菌提供了臨床醫師和病人一種新的治療選擇，加上越來越多證據顯示共生菌-腸-腦軸之間的關聯性，改變腸道菌叢的組成也許能夠治療許多難解的精神疾病，未來仍需要許多更進一步的研究去證實。