摘要

Empagliflozin 是新機轉口服降血糖藥品，主要透過抑制近端腎小管 SGLT2受體，減少腎臟對已過濾之葡萄糖的再吸收作用，並且降低腎臟對葡萄糖再吸收的閾值，藉此增加尿糖排泄量而達到降血糖的效果，自2015年起已被列入 ADA 的治療指引中，提供臨床醫師在治療上的新選擇。本研究針對院內就診的糖尿病患者，評估不同 HbA1c 區間的族群在加上或轉換 empagliflozin 之後，病人 HbA1c、飯前血糖與體重的變化以及藥品相關安全性。研究結果發現在加上或轉換 empagliflozin 之後，病人的 HbA1c、飯前血糖與體重皆有正向改善；而在副作用方面則是以生殖泌尿道感染為主 (5%)。

關鍵字： Jardiance、empagliflozin 、SGLT2 inhibitor、sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

壹、前言

糖尿病是一種複雜且需要長期醫療照護的慢性疾病，其發生的原因包括患者本身胰島素製造不足或是無法有效利用胰島素以調控血糖。根據國民健康署2015年的統計，糖尿病位居國人十大死因中的第五位，而在2013-2015年「國民營養健康狀況變遷調查」中發現，18歲以上國人糖尿病盛行率為11.8%(男性13.1%；女性10.5%)，估計全國約有227.5萬名糖尿病患者¹。糖尿病及其併發症不僅影響國人健康，所衍生的醫療負擔亦相當龐大。根據美國糖尿病學會 (American Diabetes Association, ADA) 2018年的治療指引，第二型糖尿病患者在確診之後，除了生活型態調整外，另外就是建議使用 metformin 做為糖化血色素 (HbA1c) < 9%糖尿病患者的藥物初始治療 (禁忌：eGFR < 30 mL/min/1.73 m²)，若三個月後患者的 HbA1c 無法達標，則建議加上第二種的降血糖藥物，包括：sulfonylurea、thiazolidinedione、DPP-4 inhibitor (dipeptidyl peptidase 4 inhibitor)、SGLT2 inhibitor (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors)、GLP-1 receptor agonist (glucagon-like peptide-1 agonists) 或基礎胰島素，若 HbA1c 還是無法達標，則建議再加上第三種降血糖藥物，若三種藥物治療下 HbA1c 依舊無法達標，建議再加上胰島素來幫忙控制血糖²。

SGLT2 inhibitor 是新機轉口服降血糖藥品，自2015年起已被列入 ADA 的治療指引中，提供臨床醫師在治療上的新選擇。SGLT2 inhibitor 主要的降血糖機轉是透過抑制近端腎小管 SGLT2受體，減少腎臟對已過濾之葡萄糖的再吸收作用，並且降低腎臟對葡萄糖再吸收的閾值，藉此增加尿糖排泄量而達到降血糖的效果³。Empagliflozin 是繼 dapagliflozin 後第二個在台灣上市的 SGLT2 inhibitor，建議使用劑量為10 mg QD，空腹或與食物併服皆可，每日最大劑量為25 mg，主要經由 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9葡萄糖醛酸化作用代謝；54.4%由腎臟排除，不建議使用於 eGFR < 45 mL/mim/1.73 m²的患者⁴。在臨床研究中，無論單用 empagliflozin 或與其他類降血糖藥併用，已被證實可顯著改善 HbA1c (-0.74%，p < 0.0001) 與空腹血糖 (-1.73 mmol/L，p < 0.0001)，並且可降低體重 (-1.93公斤，p < 0.0001)⁵。在安全性方面則發現使用 empagliflozin 會顯著增加生殖道感染的風險 (odds ratio (OR) 2.814，95% confidence interval (CI) 1.712-4.625)，其他不良反應如：泌尿道感染、低血糖、鼻咽炎、上呼吸道感染、高血糖、便秘、皮膚反應 (濕疹、蕁麻疹、瘙癢、皮膚潰瘍)、腹瀉和背痛等和對照組相比則無顯著差異⁶。

貳、研究目的

本研究針對院內就診的糖尿病患者，評估在不同 HbA1c 族群在加上或轉換 empagliflozin 之後，病人實際上的 HbA1c、飯前血糖與體重的變化以及藥品相關安全性。

參、研究方法

本研究為回溯性病歷回顧研究 (retrospective chart review study)，取樣自本院新陳代謝科門診105年11月至106年5月期間初次使用 empagliflozin 的病患，透過院內電子病歷系統逐一查閱資料。納入條件 (需全部符合)：初次開立 empagliflozin 的第二型糖尿病患者 (之前未曾使用任何 SGLT2抑制劑)、血糖控制處方需持續穩定使用 (劑量與品項皆不可有變動或調整) 至少兩個月以上直到測得使用 empagliflozin 後到第一次糖化血色素 (HbA1c)。排除條件：沒有規律門診追蹤的患者、無法取得先前就醫資訊、服藥配合度不佳 (病歷記載)。追蹤指標：開立 empagliflozin 前最後一次 HbA1c 值、使用 empagliflozin 至少兩個月後的 HbA1c 值 (中間須持續使用 empagliflozin 且無其他口服降血糖藥品異動)、使用 empagliflozin 前後體重 (body weight, BW)、使用 empagliflozin 前後空腹血糖值 (fasting plasma glucose，FPG)、使用 empagliflozin 後是否有發生相關副作用 (如生殖泌尿道感染：包括當科開立相關治療藥品、病歷有出現相關描述、出現確切診斷、因感染住院或由其他科別 (如婦產科、泌尿科或感染科) 處理相關問題)。

本研究將所納入的第二型糖尿患者以使用 empagliflozin 前最後一次 HbA1c 值分成三組 (HbA1c < 8%、8-9%以及 > 9%)，研究觀察期間自 empagliflozin 開立起至開立後第一次測定 HbA1c 止 (至少兩個月)，主要試驗終點為加入 empagliflozin 前後 HbA1c 差異，次要試驗終點為 FPG 與 BW 差異。

在結果分析方面，本研究採用 SPSS 統計軟體 (12.0中文視窗版) 進行統計分析，以成對T檢定 (paired-T test) 比較使用 empagliflozin 前後 HbA1c 值、空腹血糖值與體重下降的差異，以 ANOVA 比較三組間各項變化之差異與事後檢定，p值小於0.05視為具有統計上顯著差異。其他如年齡、性別與排除原因則以描述性統計方式呈現。

肆、研究結果

本研究收集自105年11月至106年5月間初次開立使用 empagliflozin 治療之門診第二型糖尿病患者共381人，實際納入研究的患者為299位；其中男性169名 (57%)，女性130名 (43%)，其平均年齡56.8歲 (± 12.12歲)，使用 empagliflozin 後 HbA1c 下降程度為0.67 ± 1.27%(p <0.05)；FPG 下降程度為34.47 ± 57.75 mg/dL (p <0.05)；BW 下降程度為2.24 ± 2.22 kg (p <0.05)。將299位患者依其未加 empagliflozin 前的 HbA1c 值分成三組並比較各組在使用 empagliflozin 前 後 HbA1c、FPG 以及 BW 之差異 (表一)，各組間在上述三項監測指標之差異分析 (表二)。

 

 

本研究自105年11月至106年5月間共381位患者開立使用 empagliflozin，在納入分析的299位患者中有22名病患 (女性15名，男性7名) 使用 empagliflozin 後出現相關感染與耐受不良問題，其中15人在第一次回診後即停用 empagliflozin，其他7人則在給予適當處理續繼續使用，原因詳述 (表三)。另外在未符合納入研究條件的82位患者中，有6位是因為生殖道感染導致使用 empagliflozin 未滿兩個月即回診修改處方，其中一位男性患者同時合併泌尿道感染。整體而言使用 empagliflozin 後生殖泌尿道的感染發生率約為5%。常見的感染症狀包括：外陰搔癢、陰道搔癢、陰道炎、龜頭炎等。

 

表三 使用 emapgliflozin 後出現相關感染與耐受不良問題 (n = 22)

 

伍、討論

本研究透過回溯性病歷回顧研究探討已使用 biguanide、sulfonylurea、thiazolidinedione、α-glucosidase inhibitor、DPP-4 inhibitor 或 insulin 的第二型糖尿病患者在加上或轉換 empagliflozin 之後對於患者血糖控制的影響。過去的整合分析中發現，empagliflozin 不論是單獨使用或是合併其他口服降血糖藥，都可以顯著的改善 HbA1c (單獨使用：-0.929%，95% CI -1.064～-0.793；合併使用：-1.582%，95% CI -2.164～-1.000) 與空腹血糖 (單獨使用：-0.888 mmol/L，95% CI -1.190～-0.586；合併使用：-0.865 mmol/L，95% CI -1.309 ～-0.420)⁶，另一篇整合分析則將單用或併用 empagliflozin 至少12週的研究結果合併分析，發現使用 empagliflozin 之後可以再下降 HbA1c 約0.6% (-0.62%，95% CI -0.68~-0.57)⁹，而 HbA1C 的下降程度則與患者基礎的 HbA1c 值有關，研究發現當患者基礎HbA1c 在8.5%以上時，使用 empagliflozin 後其 HbA1c 下降程度較基礎 HbA1c < 8.5%者明顯 (p < 0.0001)，造成這種差異的原因推測與 SGLT2抑制劑自腎臟排除葡萄糖的能力與血中葡萄糖濃度有關^3,5。研究也發現使用 empagliflozin 與其他口服降血糖藥品相比有讓體重下降的趨勢，下降程度約在基礎體重的5%或2公斤左右，以剛開始服藥後的數週最為明顯，之後則趨於平緩^3,5,9。在本研究中，使用 empagliflozin 後對於第二型糖尿病患者的 HbA1c 值、體重與飯前血糖都有顯著的改善；細部來看則發現對於基礎 HbA1c > 9%的患者來說，使用 empagliflozin 後對於 HbA1c 與飯前血糖的改善幅度與影響是最大的，其次是 HbA1c 8-9%的患者，而 HbA1c < 8%的患者因其原本血糖的控制就較前兩組佳，因此改善幅度相對也較小；在體重下降方面，三組患者在使用 empagliflozin 之後，體重平均皆可減少2公斤左右，但體重減少的幅度在各組間並無顯著差異。

副作用方面，生殖泌尿道感染的發生是使用 empagliflozin 之後最常見的不良反應，其中以生殖道感染最為明顯，主要是因為使用 empagliflozin 會增加糖分由尿液排除，增加細菌與黴菌滋生的風險；危險因子包括：女性、未行割禮的男性以及有慢性或復發性的生殖泌尿道黴菌感染者，感染程度大多輕至中度，發生率為4.7%，其中約0.4%的患者有給予相關處置，大約0.1%的病患因而停藥^6-7,10-12。在 Liakos A 等人的整合分析中發現，使用 empagliflozin 10 mg 之後，與對照組相比生殖道感染發生率顯著增加 (OR 4.39；95% CI 2.1～9.19)，且女性的發生率高於男性，而泌尿道感染在兩組間則無明顯差異^9,10。在本研究381位使用 empagliflozin 的糖尿病患者中有17位在使用 empagliflozin 後發生生殖道感染，發生率為4.4%，女性患者佔14位；17位患者中有5位患者在給予相關治療後感染已痊癒且繼續使用 empagliflozin 控制血糖，其他12位患者 (約3.1%) 則是因為無法耐受相關感染問題而中止使用 empagliflozin。

陸、結論

對於已使用 biguanide、sulfonylurea、thiazolidinedione、α-glucosidase inhibitor、DPP-4 inhibitor 或 insulin 的第二型糖尿病患者在使用 empagliflozin 之後都可以看到 HbA1c、體重與飯前血糖的改善，其中 HbA1c 與飯前血糖在原本控制較差的患者族群具有較明顯的改善效果。在副作用方面則發現使用 empagliflozin 之後以女性發生生殖道感染的比例較高，因此在使用此類藥物的時候應請患者多注意相關的衛生清潔問題，以減少類似感染的發生。