摘要

近來使用脂肪乳劑治療藥品中毒的案例逐年增加，雖然脂肪乳劑用於治療高脂溶性口服藥品過量方面仍有爭議，但用於人類和動物都證明在某些情況下可逆轉局部麻醉藥品所造成全身毒性的影響。儘管目前尚未確定脂肪乳劑用於治療局部麻醉藥品全身毒性最適合的濃度及劑量等，美國區域麻醉與疼痛醫學協會 (American Society of Regional Anesthesia and Pain Management，ASRA) 和英國大不列顛和愛爾蘭麻醉師協會 (Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland，AAGBI) 制定的治療指引仍建議，當疑似局部麻醉藥品全身毒性造成心臟停搏等嚴重症狀發生時，應給予脂肪乳劑。本文旨在探討脂肪乳劑用於局部麻醉藥品全身毒性 (local anesthetic systemic toxicity，LAST) 之治療。

關鍵字： 靜脈注射脂肪乳劑、局部麻醉藥品全身毒性、高級心臟救命術、(intravenous lipid emulsion, ILE)、(local anesthetic systemic toxicity, LAST)、(advanced cardiovascular life support, ACLS)

壹、前言

脂肪乳劑目前臨床主要做為全靜脈營養 (total parenteral nutrition，TPN) 治療使用，1998年 Weinberg 等人發表動物實驗結果，認為脂肪乳劑有作為局部麻醉藥品 bupivacaine 引起心臟毒性治療之潛力¹。2006年 Rosenblatt 等人發表第一篇案例報告，一名58歲男性使用靜脈注射脂肪乳劑 (intravenous lipid emulsion，ILE) 成功治療局部麻醉藥品引起心臟停搏情況²，自此開啟脂肪乳劑的一個新里程，臨床上開始嘗試脂肪復甦療法用於其他藥品中毒治療之可能性，包含乙型阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、抗憂鬱藥品等超過9類藥品，一共150個非局部麻醉藥品的案例報告³，這些藥品唯一的共通點就是高脂溶性，log P 值 (辛醇：水分配係數) 大於2⁴，但目前 ILE 作為其他高脂溶性藥品中毒治療的證據等級非常低，本文主要探討 ILE 用於局部麻醉藥品全身性毒性 (local anesthetic systemic toxicity，LAST) 之治療。

貳、局部麻醉藥與 LAST

麻醉方式分為全身麻醉及局部麻醉二種，全身麻醉是藉由吸入或靜脈給予麻醉藥產生，局部麻醉包含中樞神經阻斷 (如脊髓內、硬膜外麻醉)、周邊神經阻斷及靜脈局部麻醉等3種，在相關的部位注射局部麻醉藥。麻醉藥可分為吸入性麻醉藥、靜脈麻醉藥及局部麻醉藥 (表一)。

 

表一 麻醉藥

 

局部麻醉藥化學結構都有親脂性芳香環和親水性三級胺，兩者之間以羧酸酯 (carboxylic ester) 或醯胺 (amide) 鍵結，並依此將藥品區分為兩大類 (表二)，其脂溶性越高越容易進入神經膜內，因此藥品效價與其親脂程度呈正相關⁵。

 

表二 局部麻醉藥分類、效價與給藥途徑⁶

 

LAST 病因主要是局部麻醉藥品 (非可靜脈注射藥品) 不小心注入血管造成，其次為局部給予而造成全身性吸收，主要影響中樞神經系統及心臟血管系統。中樞神經系統被抑制會有耳鳴、金屬味覺、視覺改變、肌肉小抽動、癲癇發作等症狀，當血中濃度持續增加時，甚至會造成嗜睡、昏迷及呼吸抑制。心臟血管系統部分，局部麻醉藥阻斷鈉、鈣和鉀通道，導致傳導障礙，心臟收縮力受損和血管張力喪失等，生命徵象剛開始最常見變化為心搏過緩及低血壓，可能會進展為心室心律不整或心臟停搏⁷。

參、治療機轉

目前已知 ILE 治療 LAST 機轉主要分為清除作用 (scavenging) 及非清除作用 (non-scavenging) 兩部分，清除作用包含吸附結合及再分佈，非清除作用包含心臟血管影響及後處理效應 (postconditioning effect)⁸。

一、清除作用

ILE 利用脂肪槽 (lipid sink) 特性吸附藥品，使局部麻醉藥品無法抑制鈉及鈣離子通道，並將其從高濃度的心臟與腦部運送到低濃度的肌肉組織進行“再分佈”，或帶到肝臟進行代謝。

二、非清除作用

高濃度局部麻醉藥品會使血管產生擴張，但低濃度會讓血管收縮，故當給予 ILE 使局部麻醉藥品濃度低到無法抑制鈉離子通道時，血管會從原本擴張反轉為收縮，進而增加心臟輸出。局部麻醉藥品會干擾粒線體產生能量，而當其抑制作用被清除後，心肌在有氧狀態下粒線體會優先使用脂肪酸產生高能量，以提供心臟使用。後處理效應 (postconditioning effect) 是指能降低心肌缺血再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)，進而達到保護心臟作用，機轉可能是直接作用在G蛋白偶聯受體 (G protein-coupled receptors，GPCRs)，激活包含phosphatidylinositol-3-OH kinase (pi3K)、protein kinase B (Akt)、extracellular signal-regulated kinase (ERK) 以及 protein kinase C (PKC) 等 RISK (reperfusion injury salvage kinase) 路徑，進而抑制粒線體通透性轉換孔 (mitochondrial permeability transition pore，mPTP) 開啟，避免細胞凋亡。

肆、治療方式

缺氧或酸中毒會加速局部麻醉藥品毒性，且可能會抑制脂肪乳劑復甦治療，建議給予 ILE 藥品治療前，先維持呼吸道暢通、給予氧氣、抑制癲癇發作及執行高級心臟救命術 (advanced cardiovascular life support，ACLS) 等，相關的處理機制 (表三)⁷。英國大不列顛和愛爾蘭麻醉師協會 (Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland，AAGBI) 2018年的治療指引建議，當懷疑是 LAST 造成心律不整或低血壓時即可考慮給予 ILE 治療，若已造成心臟停搏時應該給予 ILE，給予時機是在執行 ACLS 後⁹。美國區域麻醉與疼痛醫學協會 (American Society of Regional Anesthesia and Pain Management，ASRA) 2018年的治療指引建議，判斷可能有嚴重的 LAST 症狀時，就應該儘早給予 ILE，並將 ILE 給藥時機提前至維持呼吸道暢通後¹⁰。

 

表三 LAST 之處置與治療

 

伍、討論

一、脂肪乳劑種類選擇

脂肪乳劑可經由不同脂肪酸組成區分；而脂肪酸主要依含碳數量、雙鍵數量及雙鍵出現位置來分類 (表四)。

 

表四 脂肪酸分類

 

全 LCT 或 LCT/MCT (50：50) 脂肪乳劑用於 LAST 上均有效，但是並無一致性的證據證實何者較優。Ruan 等人利用人體血漿實驗發現 LCT/MCT (50：50) 吸附局部麻醉藥品效果比 LCT 好，而中國李正遷等人動物實驗研究發現 LCT 及 LCT/MCT 在開始時一樣有效，但是 LCT/MCT 於恢復後再次發生心臟停搏比率較高¹¹。至於 LCT/MCT 其他比例 (如藥品 Smoflipid 的 LCT/MCT 為70：30) 目前仍無相關研究，更不用說還要進一步研究成分為大豆油、橄欖油或魚油等的差異。

二、脂肪乳劑濃度

脂肪乳劑依濃度不同有10%、20%及30%三種，市售以20%為大宗，醫療院所也幾乎都是20%品項，故案例報告多為使用20%製劑，因此 LAST 治療建議為20%脂肪乳劑¹²。但仍有使用10%製劑治療成功之案例。如果使用10%脂肪乳劑，依照建議給予每公斤的毫升數必須變成2倍量，以一個60公斤男性來說，起始劑量便需要180 mL (=1.5 mL/kg x 60 kg x 2)，持續給藥劑量為30 mL/min (= 0.25 mL/kg/min x 60 kg x 2)。市售含 propofol 製劑雖然含有10%脂肪酸，但因為有心跳抑制作用，故不適合替代脂肪乳劑用於 LAST 治療。此外，市售三合一靜脈營養輸液 Kabiven 或 Smofkabiven 內含脂肪乳劑也是20%，當無單一成分脂肪乳劑藥品時，可不混合僅使用其脂肪乳劑腔室內藥品作為替代藥品使用¹³。

目前體外實驗證實脂肪乳劑含量越高對於局部麻醉藥品的結合效果越好，唯對於體內複雜環境變化仍需進一步研究¹⁴，因此當有不同濃度藥品可選擇時，可考慮優先使用高濃度之脂肪乳劑，以避免補充過多液體。

三、治療劑量

脂肪乳劑最合理的給藥劑量為何目前尚未被確認。AAGBI 之建議使用20%脂肪乳劑1.5 mL/kg 快速靜脈注射加上0.25 mL/kg/min 持續輸注，因為該治療劑量是案例報告較常被使用之劑量。ASRA 在2017年以前建議劑量與 AAGBI 相同，但2018年小幅修正改以理想體重 (ideal body weight) 70公斤為分界¹⁰，給予不同劑量 ( 同表三劑量)。快速靜脈注射合併持續輸注是否比單一快速靜脈注射或持續輸注更好，目前無相關比較文獻，但不乏單獨快速靜脈注射治療成功案例。另 AAGBI 是以真實體重做計算，ASRA 建議以理想體重計算，美國心臟學會 ( American Heart Association) 則建議以淨體重 (lean body weight) 計算，淨體重是指不含脂肪之體重，其可能考量因素為局部麻醉藥品極量計算傾向使用淨體重，但目前尚無資料顯示何者體重計算方式較合適。

Hiller 等人利用動物實驗推估人類使用20%脂肪乳劑的 LD50約為10.5 mL/kg¹⁵，AAGBI 建議前30分鐘最大量不要超過12 mL/kg，ASRA 則建議不超過10 mL/kg (淨體重)，甚至有人認為不應超過人體血液的百分之十，以避免增加心臟血管負荷。

四、給藥時機

脂肪乳劑給予時機尚有爭議，依照 AAGBI 治療指引是當執行 ACLS 仍無法回復心跳、血壓後才給予，ASRA 認為可以在維持呼吸道暢通、給予氧氣後給予。儘管過早給予並不適當，只有一部分的人會進展至嚴重程度，視 LAST 臨床嚴重程度及病程進展情況給予應該是較合適的做法。

陸、結論

ILE 用於治療 LAST 療效是明確的，建議當病人即將出現或已出現嚴重症況，如癲癇及心臟血管毒性 (心律不整、嚴重低血壓或心臟停搏)，就應該給予脂肪乳劑。如果非上述嚴重症狀時，應優先使低劑量 epinephrine 治療，但仍可考慮使用脂肪乳劑。另外使用脂肪乳劑後幾小時內白血球、紅血球、血小板、血糖、鎂離子、血色素及直接膽紅素等檢驗數值均會被影響，臨床檢驗判讀時需特別注意，以避免誤判情況產生。

目前所有的證據都來自動物試驗及案例報告，唯一有對照研究的人體試驗發現脂肪乳劑對於“輕微”局部麻醉藥品毒性並無效果。98%的案例報告都是治療成功，明顯存在發表偏差；究竟失敗與成功兩者比例孰多孰少，需更多證據或人體試驗才能進一步確知，並了解實際臨床療效。