摘要

憂鬱症 (depression) 是一種兼具心理及生理症狀的精神疾病，其治療時間長，至少都須持續6個月以上才會見到改善。憂鬱症傳統治療藥物主要藉由藥物作用調整相關之神經傳導物質，例如血清素 (serotonin)、正腎上腺素 (norepinephrine) 或多巴胺 (dopamine) 之平衡，agomelatine 為第一個作用在褪黑激素受器 (melatonergic receptor, MT) 的抗憂鬱劑，是 MT1和 MT2的促效劑，也是5-HT2C 的阻斷劑。

Agomelatine 建議起始劑量為睡前服用25 mg，如治療2周症狀無明顯改善，可增加劑量至50 mg。病人應於開始治療前先檢測肝功能指標，之後於3周、6周、12周和24周定期檢測肝功能。瞭解醫院在 agomelatine 治療憂鬱症之處置，是否有定期追蹤肝功能，提供病人更大的幫助。

關鍵字： 憂鬱症、agomelatine、肝功能

壹、 前言

憂鬱症是一種兼具生理及心理症狀的精神疾病，其形成原因尚無定論，有關情緒方面的煩擾，歸納在「情緒失調」(mood disorders)。將抑鬱性和情緒低落區分為重鬱症 (major depressive disorder) 及低落性情感疾患 (dysthymic disorder) 兩類，藥物治療主要藉由藥物作用調整相關神經傳導物質，例如血清素 (serotonin)、正腎上腺素 (norepinephrine) 或多巴胺 (dopamine) 之平衡。Agomelatine 為第一個 melatonergic 作用機轉 (non-monoamininergic) 的抗憂鬱劑，有別於以往抗憂鬱劑都是經由調節單胺機轉 (monoaminergic)，此作用可達到抗憂鬱、抗焦慮及增加憂鬱症患者缺乏的慢波睡眠 (slow-wave sleep)。

Agomelatine 的主要安全問題是在 ≤ 1.1%接受治療的患者中造成潛在的 liver transaminases 增加，尤其使用50毫克的劑量，此類狀況更常發生。所以使用時應監測肝功能，若 AST、ALT 升高至正常上限的3倍以上，應重複在48小時持續監測，如果維持在正常上限的三倍以上，agomelatine 應立即停用。

Agomelatine 是一種經由全新藥理途徑的抗憂鬱藥，作用於褪黑 激素受體，並於2009 年獲得歐盟藥物管理局批准在歐洲上市，2011年7月核准在台上市。我國核准 agomelatine 成分應於治療時、治療3週、6 週、12週及24週後定期檢測肝功能，欲瞭解院區在 agomelatine 處方治療憂鬱症上處置，是否有定期追蹤肝功能，提供病人更大的幫助。

貳、 材料與方法

本研究採回溯性方式，收案時間為2015年1月1日~2015年12月31日，研究對象為至院區門診就診年齡20歲以上的病人，使用資訊系統篩選藥品 agomelatine，由專任助理詳閱用藥記錄。收集資料包括病人年齡、性別、就醫科別、開立藥物的劑量、使用期間及有無檢測肝功能即血清中丙胺酸轉氨酶 (Alanine aminotransferase, ALT)(GPT) 及天門冬氨酸轉氨酶 (Aspartate Transaminase, AST)(GOT)，在治療時、3週、6週、12週及24週後、其它的副作用如頭痛、嘔吐、背痛及腹瀉，有無併用其他藥物。所有資料收集後鍵入 Excel 套裝軟體，並進行各變項檢析。

所有個案相關變項之分布以 SPSS 統計軟體進行描述性統計分析，包括病人基本屬性和篩檢、診斷、出現症狀、用藥種類、用藥原因和用法等；所有分布均以個案數及百分比描述，並呈現平均值和標準差。

參、 結果

2015年1月1日至12月31日收案期間，共收集152位病人，扣除只有就診一次病人，合本研究收案條件患者共147人。

研究對象之個人屬性資料與篩檢之分佈 (表一)，患者平均年齡53.0 ± 15.1歲，年齡最大為89歲﹔最小為20歲。開立藥物天數平均25.2 ± 6.2天﹔收集個案中以女性居多 97位 (66.0%)，開立科別皆為精神科。

 

表一 病人屬性與篩檢之分布

 

在肝功能檢測方面，沒有病人完成4次的檢測，在此研究中15位 (10.2%) 在開始治療時有檢測，5位於治療3周後檢測、2位於治療6周後檢測、10位在治療12周後檢測而9位在治療24周後檢測。

病人中只有一位在開始治療時肝功能是大於正常值3倍以上，ALT (GPT) 為161 U/L，醫師開立1# HS*14天後停用，沒有記錄原因，猜測是肝功能異常﹔另一位病人開始使用時並無檢測肝功能，而於使用12和24週檢測，GOT/GPT 各為29/42 U/L 和42/37 U/L，藥物為1# HS ﹔有一位是在使用藥物開始時檢測，GOT 是97 U/L 而24週是42 U/L，藥物仍繼續使用。

研究對象的診斷 ICD-9為300~316屬於精神官能症，人格違常及其他非精神病性精神疾患最多130人次 (88.4%)，含 (焦慮狀態、恐慌症、精神官能性憂鬱症、入睡或維持睡眠之持續障礙、特定非器質性之睡眠障礙、憂鬱性疾患，NEC)﹔其次 ICD-9為295-299屬於其他精神病的有86人次 (58.5%)，含重鬱症，單純發作，中度、重鬱症，復發，中度、重鬱症，單純發作，重度伴有精神病性行為、雙相情感疾患，鬱型，輕度、雙相情感疾患，混合型，中度、急性精神分裂症發作、慢性伴有急性發作，情感型精神分裂症﹔其餘診斷分佈 (表二)。

 

表二 病人診斷分布 (n = 147)

 

收案病人中除有憂鬱症之外，還伴隨其他症狀，以睡眠品質不佳，最多有58人次 (39.5%)、其次是焦慮50人 (34.0%)、次之為失眠26 人次 (17.7%)，其他症狀 (表三)。

 

表三 病人症狀之分布 (n = 147)

 

除使用抗憂鬱藥物外，病人還合併其它藥物，來減輕不舒服症狀，其中以 benzodiazepam (BZD) 類藥物最多有124人次 (84.3%)，包括 brotizolam、alprazolam、triazolam、fludiazepam、estazolam、clonazepam、lorazepam、oxazepam、flunitrazepam、nordazepam、flurazepam、和 nordazepam，其次為 quetiapine 43人次 (29.3%)，次之為 non-BZD 類藥物41人次 (27.9%)，包含有 zolpidem、zopiclone 和 zaleplon；其餘併用藥物之分佈 (表四)。

 

表四 病人用藥之分布 (n = 147)

 

Agomelatine 的用法以1# HS 最多，97位 (66%)，其次為2# HS 27位 (18.4%)，次之為0.5# HS (2.7%)﹔1# 和 2# QD 各佔1位。有17位病人因病情變化，醫師陸續更改用法。病人用法之分佈 (表五)。

 

表五 病人藥物用法之分布 (n = 147)

 

Agomelatine 會有肝臟相關之不良反應，在147位病人當中有 75 位持續使用，有54位 (36.7%) 沒有記錄停用原因，有3位因轉日間病房而停用藥物；有2位對 agomelatine 的反應不佳而停用，有1位因使用 agomelatine 造成 dizzness 而將藥物改為 trazodone，有2位因為服用造成失眠醫師將藥物停用﹔有2位病人自行要求停用，有1位病人不喜歡 agomelatine 而請醫師停用，其餘病人藥物停用原因之分佈 (表六)。

 

表六 病人藥物停用原因之分布 (n = 147)

 

肆、討論

Agomelatine 在 1992 年被合成，是一種 melatonergic 促效劑 (MT1與 MT2接受器) 以及5-HT2C 拮抗劑^5-7,8,15。口服後快速且幾乎百分百吸收，給予劑量為25-50毫克/天，達到最高血中濃度約45和90分鐘，服用之後，迅速通過腸道吸收，不受食物的攝取影響。90%的 agomelatine 經由肝臟 CYP 450代謝，主要通過 CYP1A2而10%是 CYP2C9和 CYP2C19，沒有活性代謝物，80%以上從尿中排除^15,17。而與 CYP1A2的相互作用的藥品可能會改變 agomelatine 的血漿中濃度^4,7。Fluvoxamine 是一種強力 CYP1A2和中度 CYP2C9抑制劑，明顯抑制 agomelatine 的代謝，會導致血中濃度增加約50-60 倍^4,7,15。因此 fluvoxamine 和 ciprofloxacin 是強效 CYP1A2 抑制作用禁止與 agomelatine 併用⁴。

本研究收案147位，併用藥物以 benzodiazepine 和 Non- benzodiazepine 類藥物居多，其次為其它抗憂鬱藥如 escitalopram、venlafaxine，次之為精神科的用藥，並無併用 CYP1A2 的抑制劑。

Agomelatine 的療效尚未在小於18歲及75歲以上的患者中確立，因此不建議使用於18歲以下及大於75歲病人使用，本研究中有12位個案年齡超過75歲但醫師開立藥物使用。12位中有5位有檢測肝功能，都在正常範圍內；而有1位女生是15歲但醫師開立一顆睡前使用，在收案期間一直使用也無檢測肝功能。

Agomelatine 適應症是用於治療成人重度憂鬱症，有些醫師用來治療躁鬱症。常用劑量為睡前使用25 mg，但是對於某些憂鬱症患者來說，處方可開立50 mg 睡前使用¹⁸，採用睡前使用是因 agomelatine 可以改善睡眠品質而不會造成白天鎮靜。決定增加劑量時，需權衡肝功能指數增加的風險，應評估病人個別利益與風險；極量為每天50 mg，但並不鼓勵超過此極量的治療，使用時可空腹或與食物併服⁷。

有17位病人因病情變化，醫師更改用法，有 7 位更改用法沒有說明原因，5位由原來1# HS 使用改為2# HS﹔1位由0.5# HS 更改為1# HS 而另1位由2# HS 更改為1# HS ﹔有1位病人先開 agomelatine 2# HS ，再改成3# HS，後因需要更多抗憂鬱藥治療，醫師將 agomelatine 改為 2# HS 加入 duloxetine 1# qd；1位病人使用2# HS 後因對 agomelatine 反應不佳而停用，改開立 duloxetine 1# qd 使用，經過一星期因為病人有青光眼而將 duloxetine 用，仍開立 agomelatine 2# HS 使用。開立 QD 使用有2位，其中開立1顆 QD 者使用3週就停用，但並沒有記錄停用原因，而開立2顆 QD 者，收案期間繼續使用，沒有不良反應記載。

與安慰劑相比，agomelatine 通常具有良好的耐受性，服用後最常見的不良反應有頭痛、噁心、暈眩、腹瀉、口乾、上腹部疼痛、失眠，而暈眩常是病人停用藥物的原因^15,18。

Agomelatine 經由肝臟代謝，在輕度肝功能異常病人使用 agomelatine 正常人高出50倍⁷，有肝病 (例如硬化或活動性肝病) 或肝功能指數大於上限值的3倍應禁止使用，並針對腎病患者謹慎評估用量。接受 agomelatine 治療有 ≤ 1.1%的患者中造成潛在的肝功能指數增加，尤其使用50毫克劑量。而大多數的病人停藥後肝功能指數可立即恢復正常⁶。更有研究指出，agomelatine 突然停藥不會發生如其它抗憂鬱藥的不良反應症狀。

造成肝毒性的危險因子包括藥物的化學性及之間複雜的相互作用、環境因子 (如同時給予藥物或酒精)，年齡，性別，潛藏的疾病 (如 HIV 或糖尿病) 還有遺傳因子³。

藥品誘導的肝毒性是肝損傷 (Drug-induced liver injury, DILI) 的常見原因，一般可分為三種：(1) 肝細胞型、(2) 膽汁鬱積型或 (3) 混合型。肝細胞損傷的特性為血清中 ALT 數值升高，伴隨著 ALP 正常或少量增加，通常若是血清中膽紅素 (bilirubin) 數值升高，則可能是肝細胞受損傷的一個指標。而膽汁鬱積型的特性則是血清中 ALP 會升高，伴隨著 ALT 正常或少量增加，血清中膽紅素數值亦會升高。

ALT 與 ALP 數值同時不正常提高則為混合型肝損傷^2-3,14。

所有抗抑鬱藥可以誘導肝毒性，特別是在老年和使用多重用藥的患者。肝臟損傷最多病例特異和不可預測，和它通常與藥物劑量無關，治療開始之間的間隔肝損傷的發病一般在兩者之間幾天和6個月。未上市前的臨床研究報告指出，agomelatine 增加肝功能指數大於上限的3倍以上普遍報導，機率是每治療10~100個病人發生1人；嚴重的肝臟反應包括肝炎和肝功能指數大於上限值10倍以上，機率是每治療1000個病人有1人發生^12,16。

根據文獻指出，抗憂鬱劑可能具肝毒性高風險的有單胺酶抑制劑、三環/四環抗憂鬱劑、nefazodome、bupropion、duloxetine 和 agomelatine。相對較低風險為 citalopram、escitalopram、paroxetine 和 fluvoxamine。Dr. Perlemuter 等人指出一些抗憂鬱劑包含單胺酶抑制劑、三環/四環抗憂鬱劑、venlafaxine、duloxetine、sertraline、bupropion、nefazodone、trazodone 和 agomelatine 具生命威脅或嚴重肝誘發肝損傷，年長的病人須特別小心²。

研究者從158篇報告中審查抗抑鬱藥誘發的肝損傷臨床數據，包括 88 例報告，38篇原文和32篇評論，他們估算用抗抑鬱藥治療的患者中0.5%至3%可能出現無症狀的血清中 ALT 數值輕度的升高﹔在多數情況下，肝損傷是“特異性和不可預測的，並且它通常與藥物劑量無關”，肝損傷可發生在抗抑鬱藥開始後數天至6個月之間。雖然沒有明確證明與劑量有關，但給予時仍建議抗抑鬱藥從最小有效劑量開始，以減少肝損傷的風險^2,8。

另有回溯性研究指出，9234病人使用 agomelatine 25 mg 和 50 mg 與安慰劑比較，肝功能指數上升大於3倍分別是 1.3%、2.5%而安慰劑為0.5%。有64%的患者在服用藥物的第12週發生肝指數上升，在停藥後14天恢復﹔但繼續服用 agomelatine 有36.1%的病人肝指數恢復正常，與安慰劑相比服用 agomelatine 並沒有造成肝衰竭或致死性案例¹。

Agomelatine 肝指數異常的發生率低且具有劑量依賴性^1,7,15，沒有確定有關潛在危險因素的特定人群。停用 agomelatine 藥物導致快速恢復肝指數，一些患者表現出適應性現象。總結的說明，臨床試驗中當定期監測肝指數時，服用 agomelatine 似乎是安全的⁸。

臨床上顯示抗憂鬱效果比 venlafaxine 和 sertraline 佳。Goodwin 等人也發現當病人使用 agomelatine 24週，復發率比安慰劑低⁵。

因為 agomelatine 獨特的藥理作用且能改善睡眠品質，沒有白天鎮靜作用⁹，突然停藥不會產生不良反應，因為其半衰期只有2小時且沒有活性代謝物，被視為對不反應或不能耐受其它抗抑鬱藥物患者的替代藥物^6,8，此為醫療科選用之因。本研究中收納147位病人，沒有一位病人接受完整的肝功能檢測，只有一位患者因為肝功能高於上限值3倍而將藥物停用 (0.68%)，無法應證使用 agomelatine 在文獻中提及造成肝功能損傷與安慰劑相比，也沒有觀察到與劑量有依賴性。

雖此研究的病人服用 agomelatine 造成肝功能指數異常百分比不高，且有多數病人停用並沒有註明原因，是否有其他因素或是與肝功能指數相關，此回溯性研究無從得知。