摘要

高劑量 cytarabine (high-dose araC，HDAC) 常用於急性白血病的治療。HDAC 造成的中樞神經毒性，通常是小腦損傷，其症狀多半輕微且短暫。本文報導一罕見案例，於使用 HDAC 後，引起不可逆的小腦損傷伴隨認知障礙。

關鍵字： 神經毒性、認知障礙、cytarabine、neurotoxicity、cognitive impairment

壹、案例報告

36歲男性被診斷為急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia)，依照治療計畫接受連續三天化療，第一天給予methotrexate 1 g/m²，第二、三天每12小時給予高劑量 cytarabine (araC) 3 g/m²。療程結束後的第三天，病人出現運動失調、言語障礙、眩暈、視覺模糊症狀，其腦部電腦斷層和核磁共振、以及腦脊髓液檢測皆正常；第二十天，病人出現中度認知障礙，其簡易智能量表 (Mini-mental state examination，MMSE) 分數為18分 (總分是30分)。追蹤六個月，病人持續出現動作遲緩、言語障礙、步態不穩；認知功能有些許改善，但仍然異常，其 MMSE 分數為23分。

抽血檢查值顯示，病人於治療期間發生急性腎損傷，其血清肌酸酐值 (serum creatinine，sCr) 由治療前的0.6 mg/dL 上升至2.58 mg/dL (第三天化療前的 sCr 值)。

本案例採用 Naranjo score 評估後，認為可能是因 cytarabine 引起神經毒性所致，其 Naranjo score 得分為4分 (表一)。

貳、討論

1970年代開始即使用高劑量 cytarabine (high-dose araC，HDAC) 來治療急性白血病¹。HDAC 造成中樞性神經毒性 (neurotoxicity) 是常見的藥物不良反應，若病人接受一天兩次，每次 cytarabine 3 g/m² 的治療，其發生率可高達25%²。HDAC 引起的神經毒性，通常是小腦損傷，常見的症狀有運動失調 (ataxia)、言語障礙 (dysarthria)、眩暈 (vertigo) 等，其症狀多半輕微且短暫，但是仍有嚴重致死案例發生。HDAC 引起認知障礙 (cognitive impairment) 則十分少見。本案例於使用 HDAC 後，發生不可逆的小腦損傷伴隨認知障礙是相當罕見的案例。

根據過去的報導，HDAC 造成神經毒性的危險因子有：腎功能不良、年齡大於49歲、男性、HDAC 累積劑量超過48 g/m²、患有中樞神經系統疾病、鹼性磷酯酶 (alkaline phosphatase) ≥ 正常上限值三倍等³，其中腎功能不良尤其重要。Smith 等人的回溯性研究發現，腎功能不良的病人接受一天兩次的 HDAC 治療，發生神經毒性的機會可高達55%，而正常腎功能者為7%²。HDAC 劑量也與神經毒性發生率有關，一天兩次3 g/m² HDAC，發生神經毒性的機會比一天兩次2 g/m²來得高 (25% vs. 8%)。因此，對於腎功能不良者，使用 HDAC 應減低其劑量。根據 Damon 等人的建議，若 sCr ≥ 2.0 mg/dL 或治療過程中 sCr 上升 ≥ 1.2 mg/dL 時，HDAC 劑量應下降至每日0.1 g/m²，以避免神經毒性的發生³。本案例在治療的第三天 sCr 上升至2.58 mg/dL，根據先前研究的建議，確實應該調整劑量，仍然使用 cytarabine 每日6 g/m²的劑量並不適當。推測本案例發生急性腎損傷的原因，可能是第一天使用高劑量 methotrexate 所致。故建議今後在使用這個治療計畫時， 應在第二及第三天施打 cytarabine 前，應先測病人的 sCr 值，評估病人的腎功能，然後再決定給予 cytarabine 的劑量，腎功能不佳者，甚至需要先暫停給予 cytarabine。

Cytarabine 造成神經毒性的機轉並非來自 cytarabine 本身，其去胺化 (deamination) 代謝物 uracil arabinoside (AraU) 才是元兇⁴。研究顯示，腎功能不良者在多次注射 HDAC 後，AraU 會逐漸蓄積在腦脊髓液中，且累積的多寡與 cytarabine 的劑量呈正相關^4,5。至於 AraU 是如何造成神經損傷，其真正機轉不明。此外，Vaughn 等人曾報導一名接受 HDAC 治療後發生急性大腦及小腦損傷的病人，從該患者的腦部核磁共振檢查，發現其大腦額葉、枕葉及頂葉的白質出現散佈性的高強度訊號，且小腦組織的顯微鏡檢查也發現蒲金氏細胞 (Purkije cell) 減少⁶。本案例的腦部影像學及腦脊髓液檢測皆正常，因此可排除癌症之腦部轉移和中樞神經系統感染的可能性。本案例經 Naranjo score 評估後，認為可能是 cytarabine 引起神經毒性，其 Naranjo score 得分為4分 (表一)。

 

表一 本案例的 Naranjo score 評估分數

 

參、結論

本案例使用 HDAC 導致不可逆的小腦損傷伴隨認知障礙是相當罕見的案例。期望藉此案例來提醒醫療人員，當病人在接受 HDAC 治療期間，務必要監測腎功能，一旦發現腎功能惡化就應調整 cytarabine 的劑量，以避免其神經毒性的發生。