摘要

急性廣泛性發疹性膿皰症 (acute generalized exanthematous pustulosis/AGEP)，是一種罕見的皮膚疾病，90%為藥物引起之嚴重不良反應，其特徵為病人使用某些藥品後會全身泛紅，急性發生數十至數百、甚至數千個無菌、非毛囊、針頭大小的膿皰，膿皰出現在水腫的紅斑處，病灶以群聚為主，發病期間病人常常有發燒、嗜中性白血球細胞數目增加的現象，大多數病人在停藥後會自行緩解、癒合，最後全身性脫屑。本文病例為38歲男性，使用 terbinafine 後引發 AGEP 立即停藥，住院期間經過支持性療法及症狀治療後，15天內症狀緩解，從出現症狀至出院共計21天。

關鍵字： terbinafine、急性廣泛性發疹性膿皰症、AGEP、acute generalized exanthematous pustulosis

壹、前言

治療灰指甲 (onychomycosis) 的口服藥物以 terbinafine、itraconazole 為主¹。Terbinafine 是烯丙胺類 (allylamine class) 的抗真菌劑，用於治療皮膚與指甲的皮癬菌 (dermatophytes) 感染，其不良反應發生率為10.5%，常見於胃腸道系統 (4.9%) 或皮膚 (2.3%)，都是輕微、暫時、可恢復的症狀，此藥物「可能或極有可能」造成嚴重不良反應的機率為0.04%²，鮮少發生嚴重皮膚不良反應 (severe cutaneous adverse reactions/SCAR)。本文案例為使用 terbinafine 治療灰指甲後引發 AGEP，國外亦曾有類似之案例報告³。

貳、AGEP 介紹

一、流行病學

我國藥害救濟中心統計資料顯示，民國88年至106年9月給付案件之前五大藥物不良反應，以皮膚及皮下組織疾患為主，佔66.81%⁴。EuroSCAR study 得自六個國家、一億人口 (奧地利、法國、以色列、義大利、荷蘭、德國) 通報之嚴重皮膚不良反應案例，1997年4月至2001年12月期間，共評估了150例可能為 AGEP 之住院病患，其中97例為確定或可能案例。這97例中，與 AGEP 高度相關的藥品包括：pristinamycin(10)、aminopenicillins(18)、quinolones(9)、(hydroxyl) chloroquine(7)、sulfonamides(4)、terbinafine(4)及 diltiazem(7)⁵。另有學者從 EuroSCAR study 推估，AGEP 發生率約為每年百萬分之1-5，但缺少可靠數據；似乎有大於90%的 AGEP 或毒性膿皰性皮膚病案例為藥物所引起⁶。

二、臨床表現

從臉部、腋下及鼠蹊等皺褶部位開始出現紅斑性水腫 (erythematous edematous)，再擴及軀幹及四肢，可能波及黏膜。病人常陳述有發熱、搔癢等不適感受，紅斑部位會急性出現數十至數百、甚至數千個無菌、非毛囊、針頭大小的膿皰，膿皰常常以群聚為主，因為聚集在一起，類似尼可斯基氏徵象 (Nikolsky's sign)，有時候可能被誤以為是毒性表皮溶解症 (toxic epidermal necrolysis/TEN)⁶。AGEP 通常在病人用藥後48小時內出現，抗生素反應較快、約24小時，致死率約5%以下，若能及時停藥，通常在2週內症狀會自行緩解，膿皰的地方以脫屑 (desquamation) 現象結束⁷。

三、致病機轉

樹突狀細胞攝入致敏藥物後，具藥物專一性的T細胞 (CD4、CD8) 被活化、移行到皮膚後，連同被活化的自然殺手T細胞 (NKT)、自然殺手細胞 (NK)，釋放大量具有細胞毒性的蛋白質如：穿孔素 (perforin)、顆粒溶解酶 (granzyme B)、顆粒溶解素 (granulysin)，誘發角質細胞凋亡。被活化的T細胞會經由 FAS 與 FAS 配體 (FAS ligand) 作用形成角質層下小皰，進一步連同附近的細胞 (角質細胞、樹突狀細胞、巨大細胞、嗜中性白血球) 分泌大量的細胞激素 (CXCL8、IL-1、IL-5、IL-17、IL-36、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ) 等物質，導致嗜中性白血球性發炎 (neutrophilic inflammation)，形成膿皰⁷。

四、組織學特徵

（一）多形核白血球胞吐現象；（二）角質層下 (和/或) 表皮內非海綿狀 (或無特別說明)之膿皰，併有 (或無) 乳突水腫；（三）海綿狀角質層下膿皰 (和/或) 表皮內膿皰併有乳突水腫。此外，可能出現血管炎或某些角質細胞有單一細胞壞死的現象⁶。

五、皮膚測試

藥物引起的 AGEP 屬於第四型過敏反應 (type IVd)，又稱為「延遲型反應」，主要由T淋巴球所引發，當第一次過敏免疫反應後，若再使用致敏藥品，約12-48小時後會發生第二次過敏反應。因此，可利用藥物貼膚試驗 (patch test)，於48小時之後移除貼布，觀察皮膚是否有紅、腫、局部紅疹之過敏反應⁸。

參、病例報告

本病例為38歲男性患者、與家人均無藥物或食物過敏史，104/10/23因指甲出現白色斑點，醫師診斷為灰指甲，開立 terbinafine 250 mg 1顆 BID 共計28天。當日中午服藥後，下午開始皮膚癢，自行停止服用藥物，10/24日上午病人因軀幹及四肢佈滿紅斑、搔癢、左大腿內側及鼠蹊部長膿皰與腫脹，到本院急診就醫，意識清楚、無發燒症狀，WBC 偏高 (11.02×10³/μL)、Platelet 偏高 (497×10³/μL)、D-Dimer 偏高 (1,190 ng/mL)，醫師排除栓塞 (瀰漫性血管內凝集、深部靜脈血栓、肺栓塞等) 之可能性，診斷為過敏性蕁麻疹，給予抗組織胺及類固醇治療，10/25出院 (圖一、圖二、表一)。

 

 

病人返家之後，紅斑和膿皰範圍繼續擴大，10/26回皮膚科複診，轉住院治療，由感染科醫師主治，入院診斷為藥物過敏引起之中毒性紅斑 (toxic erythema)，病人無發燒症狀，WBC 偏高 (16.13×10³/μL)、Neutrophil segment 偏高 (84.6%)、Lymphocyte 偏低 (8.8%)、Platelet 偏高 (487×10³/μL)。醫師給予口服抗組織胺、類固醇針劑及藥膏治療。10/30皮膚科醫師會診後，診斷為麻疹樣藥物疹 (morbilliform drug eruptions)，建議持續給予抗組織胺及類固醇治療。病人10/31出院，WBC 偏高 (13.28×10³/μL)(表二)。

 

表二 病人住院期間用藥

 

出院2天後，病人發現紅斑範圍持續擴大到小腿以下，膿皰有增多的現象，11/03再度入院由感染科醫師主治，無發燒症狀，WBC 偏高 (12.41×10^3/μL)、Neutrophil segment 偏高 (82.3%)、Lymphocyte 偏低 (10.4%)、Platelet 偏高 (486×10³/μL)。11/04風濕免疫科醫師會診後，建議將 hydrocortisone 針劑改為 methylprednisolone 針劑、新增 colchicine 0.5 mg 1顆 QD。病人服用 colchicine 一顆之後，覺得全身搔癢及臉紅不適，立即停止服用。

11/05開始逐漸好轉，搔癢最先改善，兩側大腿紅斑慢慢轉暗紅變淡，11/06再次會診皮膚科醫師，建議繼續給予抗組織胺及類固醇治療。病人自11/07起無搔癢症狀，於11/09開始脫皮，沒有新的紅斑出現，WBC 偏高 (20.92×10³/μL)、Neutrophil segmen t偏高 (86.0%)、Lymphocyte 偏低 (7.0%)。11/10停止 methylprednisolone 針劑，改為 prednisolone 5 mg 2顆 TID，之後全身性脫屑，11/13出院。該患者申請藥害救濟，105/06/24函文回覆判斷為 terbinafine 引起之急性廣泛性發疹性膿皰症，並獲得救濟 (圖三)。

 

 

肆、病例評估

依據個案陳述，本身有血小板偏高的現象，查閱該病人在本次 ADR 發生前三年歷次血小板檢驗值均在430-490×10³/μL 之間，故應可排除血小板值偏高與藥物之相關性。另外，病歷記載，個案自10/24全身症狀發作至11/7症狀解除，共計15天。採用 Naranjo score 評估為5分⁹，極有可能為 terbinafine 引起之嚴重藥物不良反應。Roujeau 等學者曾於1991年提出 AGEP 的五個特徵¹⁰，本文案例住院期間未切片取樣作病理檢查、沒有發燒症狀，但符合另外三個特徵：一、病人用藥後全身泛紅，出現數百個無菌、非毛囊、針頭大小的膿皰；二、從急診、第一次住院至第二次住院期間之嗜中性顆粒白血球檢驗值均大於7×10³/μL；三、個案為急性發作、並且於15天內復原。如依歐洲嚴重皮膚不良反應研究小組的 AGEP 確診評分表 (AGEP validation score of the EuroSCAR study group)⁶，其評量結果為8分，確定為 AGEP (表三、表四)。

 

 

伍、討論

國內某醫學中心於2013年發表之文獻指出，該醫療體系4家分院於1992年至2012年間共有51位 AGEP 住院病例，34位為藥物所引起 (66.7%)，包括：penicillins 或 aminopenicillins 6位 (17.6%)、cephalosporins 6位 (17.6%)、quinolones 4位 (11.8%)、多重藥物7位 (20.6%)、中草藥3位(8.8%)，其他造成單一個案的藥物共8種，分別是 ibuprofen、vancomycin、levetiracetam、terbinafine 等¹¹。

因服藥產生 AGEP 的病人立即停用可疑藥物後，通常可以自行復原，但嚴重者需住院，採用支持性療法針對搔癢、感染等症狀治療。若是年長、脆弱病人有發燒症狀、發作面積較廣時，可提供輸液以補充電解質及營養。在膿皰期間，提供濕性敷料、消毒藥水以緩解病人的搔癢症狀，避免感染。在脫屑期間，給予潤膚劑將有助皮膚恢復防護的功能。至於類固醇之選擇，端視病人症狀嚴重程度而定，原則上以局部使用為優先考量，投予全身性類固醇雖然可以緩解全身性過敏發炎反應及皮膚搔癢，但暫無足夠佐證可縮短病程¹²。法國藥物安全監視中心於2003年發表的文獻指出，自1985年至2001年期間，共收集207名 AGEP 案例，其中有4名嚴重患者死亡 (2%)¹³。因此，對於 AGEP 的確診與處置，應加以重視。藥師接獲嚴重藥物不良反應通報後，應追蹤醫師是否落實病歷註記過敏史，以免病人因使用同樣的藥品導致重覆發生不良反應，另一面可主動告知病人可疑的藥品名稱、協助申請藥害救濟。