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Vol. 35 No.2
Jun. 30 2019
中華民國一○八年六月三十日出版

慢性C型肝炎之健保給付新藥探討


嘉義基督教醫院藥劑部藥師 洪瑄佑、林慧娟

摘要

早期台灣治療慢性C型肝炎,健保給付治療藥物有干擾素 (Interferon) 與抗病毒藥物 (Ribavirin) 但有禁忌症及嚴重副作用,自2011年起,美國食品及藥物管理局 (Food and drug administration, FDA) 陸續核准新治療藥物機轉-直接抗病毒 (direct-acting antiviral, DAA),為口服劑型增加病患服藥順從性,其治癒率可達9成以上,但早期台灣無健保給付,需採自費治療,價格昂貴,且需專案申請進口。自2017年1月開始,衛生福利部中央健康保險署陸續開放給付七個新型 DAA 藥品,為 Daklinza、Sunvepra、Viekirax、Exviera、Zepatier、Harvoni、Sovaldi,分別針對C肝病毒 genotype 1a,1b、genotype 1a,1b、genotype 1a,1b,4、genotype 1a,1b、genotype 1a,1b,4、genotype 1,4,5,6、genotype 1,2,3,4,本文將探討這七個健保給付新藥。

關鍵字: 直接作用抗病毒藥物 (Direct-acting antiviral agent, DAA)、C型肝炎、HCV

壹、前言

C型肝炎病毒 (Hepatits C virus, HCV) 主要經由血液透過皮膚或粘膜進入體內而傳染,潛伏期 (Incubationperiod),通常為6-9週。急性感染後,約20-30%患者有臨床症狀,可能出現發燒、疲倦、厭食、隱約腹部不適、噁心、嘔吐或黃疸等相關症狀等。在臺灣,一般成人C型肝炎抗體陽性率估計約為4-5%,C型肝炎感染者約40-70萬人,過去調查顯示臺灣C型肝炎盛行率有區域差異,C型肝炎個案多集中在中南部沿海地區、部份原住民社區與宜蘭、花蓮、台東等地。另外,依據國內研究調查顯示,愛滋病毒 (Human immunodeficiency virus, HIV) 感染者中,靜脈注射藥成癮者合併感染C型肝炎的盛行率高達90%以上;近年則發現已感染 HIV 且曾經感染梅毒患者,發生男男間性行為 (Men who have sex with men, MSM),造成肛門黏膜傷害或性病形成的潰瘍病灶,會增加急性C型肝炎感染的風險1

貳、C型肝炎病毒簡介

C型肝炎病毒屬於黃病毒科 (Flaviviridae) 之 肝炎病毒屬 (Hepacivirus),屬正向單股核糖核酸 (RNA) 病毒,其基因體 (Genome) 可轉譯成一條約含3000個胺基酸的多蛋白,經進一步處理後,可切割成結構蛋白與非結構蛋白。結構蛋白包括核心蛋白(C)和兩個外套糖蛋白 (E1、E2),非結構蛋白則包括 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B1。C型肝炎病毒在人體內的製造效率極高,一天可產生1010至1012個病毒,複製出的基因體常有突變,因此病人身上的病毒常非單一物種,而是許多不同的混合病毒群 (Quasispecies) 的集合。依據其 HCV 基因體序列的不同,C型肝炎病毒可分成6種基因型2:G1發生率最高 (約8340萬人),G3 (約5430萬人),G2,G4和 G6(約1560萬人),G5(約140萬人)3,基因型的分佈會因地理位置、感染途徑不同而有所差異。

根據世界衛生組織的估計,在歐美已開發國家以及臺灣,主要是以C肝病毒基因型 第1或2型為主,第3型主要出現在東南亞地區或是靜脈注射藥癮患者中,第4型主要發現在中東與北非地區,第5型在南非,而第6型主要在香港與越南發現4

參、慢性C型肝炎感染自然史

慢性 HCV 感染病程無法完整詳細描述,主要是因為大部分發生急性 HCV 感染時,尚未確診為 HCV,且大多數感染後至少有15年是無症狀的。此外,HCV 難以準確地確定起始感染時間,所以須長期追蹤觀察患者其臨床症狀。HCV 感染後,發生肝硬化前通常有20到25年的停滯時間,較嚴重的如末期肝病 end stage liver disease (ESLD) 和肝癌 hepatocellular carcinoma (HCC) 可能發生在初感染後第30到40年 (圖一)。初次感染 HCV 後,約75-85%的人轉為慢性感染,在慢性感染者中,大約20-30%最終發展成肝硬化。其中 HCV 肝硬化患者每年發展為末期肝病或肝癌的風險為2%至7%。肝臟是沉默的器官,肝硬化發病率會隨著感染時間而增加,但不呈線性關係,因為疾病進展是可變的,無法在疾病早期確切預估疾病發展的結果及風險預測5

 

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圖一 慢性C型肝炎感染自然史5

 

肆、藥物治療進展史

至2011年以前,慢性C型肝炎標準治療是皮下注射 pegylated interferon (PEG-IFN) 再加上口服 ribavirin (RBV),治療24或48週,治愈率取決於病毒基因型。IFN-α 和 RBV 無法消除基因型 G1和 G4的患者中50-60%的 HCV 及約20%G2和 G3患者中的 HCV6

PEG-IFN 常見的副作用包括類似感冒之症狀、疲倦、肌肉疼痛、發燒、噁心、腹瀉、食慾減退、失眠、憂鬱症、掉髮、骨髓抑制、甲狀腺機能失調、注射部位不良反應等,RBV 常見的副作用包括溶血性貧血、噁心、鼻塞、皮膚搔癢等7,雖然大多數的副作用經過適當處理可以被緩解,但副作用也能讓病患拒絕治療、中斷治療、或因調整劑量而影響療效。

近幾年來,陸續新研發直接作用抗病毒藥物 (direct-acting antiviral agent, DAA),與 PEG-IFN 和 RBV 並用,甚至全口服直接作用抗病毒藥物 (DAA),已顯示其成效良好,經適當評估接受完整療程後,即使是病毒基因型第1型的患者,仍可達到90%以上的持續病毒學反應 (sustained virological response, SVR),亦即在治療結束24週後,血中仍偵測不到C型肝炎病毒,目前建議治療結束12週後,血中若仍測不到 HCV 病毒,即可判定達到 SVR4

伍、DAA 藥理機轉

DAA 主要作用在 HCV 非結構蛋白 NS3A、NS4A、NS5A、NS5B 上,干擾病毒 RNA 複製過程,其中 NS3/4A 蛋白酶抑製劑,機轉為阻斷病毒酶活化位,這類藥物名通常以 previr 結尾 (-previr),藥物有 asunaprevir、grazoprevir、paritaprevir/ritonavir;NS5A 抑制劑,機轉為阻止複製複合體、病毒粒子組裝和釋放,這類藥物名通常以 asvir 結尾 (-asvir),藥物有 daclatasvir、ombitasvir、elbasvir、ledipasvir;NS5B 核苷酸抑製劑、NS5B 非核苷酸抑製劑,作用在異位點,機轉為改變三維立體結構,影響病毒基因體複製,這類藥物名通常以 buvir 結尾 (-buvir),藥物有 sofosbuvir、dasabuvir (圖二)8

 

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圖二 DAA 於 HCV 作用位置8

 

陸、健保給付 DAA 藥物介紹

一、 Daclatasvir (商品名 Daklinza/坦克干膜衣錠),每錠60 mg

(一)使用劑量

每日一錠,且必須與其他藥物合併投予,不可單一使用。

(二)治療基因型

基因型第1a、1b 型之感染。

(三)作用機轉

Daclatasvir 屬 NS5A 抑制劑,可抑制病毒的 RNA 複製作用與病毒粒子組合作用。

(四)影響藥效因素

高脂食物會影響其吸收,daclatasvir 主要由要 CYP3A 的作用受質經 CYP3A4進行代謝,故禁止與會強效誘導 CYP3A4之作用,因而導致 Daklinza 之曝藥量降低及療效減弱的藥物並用。

(五)禁忌

(1)中度或重度肝功能不全的患者 (Child-Pugh B 或 C,分數7或更高) 及失代償性肝病患者。(2) 懷孕或可能懷孕的婦女,以及女性伴侶已懷孕的男性患者。

(六) 健保給付始於2017年01月24日,核准適應症

(1) 與 sofosbuvir 並用,治療成人慢性C型肝炎基因型第1、2、3型之感染。(2) 與 asunaprevir 併用,治療代償性肝病 (包括肝硬化) 成人慢性C型肝炎基因型第1b 型之感染。(3) 與 asunaprevir、PEG-IFN 及 RBV 並用,治療 PEG-IFN 代償性肝病 (包括肝硬化) 成人慢性C型肝炎基因型第1型之感染。(4) 與 PEG-IFN 及 RBV 並用,治療成人慢性C型肝炎基因型第4型之感染9

二、 Asunaprevir (商品名 Sunvepra/速威干軟膠囊),每錠100 mg

(一)使用劑量

每日二次,每次一粒,不可單一使用,應與 Daklinza 併用或與 Daklinza、peginterfero-α及 RBV 並用。

(二)治療基因型

基因型第1a、1b 型之感染。

(三)作用機轉與特色

Asunaprevir 屬 NS3/4A 絲胺酸蛋白酶複合體的抑制劑,抑制 HCV 的多蛋白加工成病毒複製所需要的成熟病毒蛋白質。

(四)影響藥效因素

高脂食物會使會提高吸收速率,但不會對整體生體可用率造成臨床上有意義的影響,asunaprevir 是 CYP3A 的作用受質,經 CYP3A 進行代謝。

(五)禁忌

(1) 中度或重度肝功能不全的患者 (Child-Pugh B 或 C,分數7或更高) 及失代償性肝病患者。(2) 懷孕或可能懷孕的婦女,以及女性伴侶已懷孕的男性患者。

(六) 健保給付開始於2017年01月24日,核淮適應症

(1) 與 daclatasvir 並用,治療先前未曾接受治療、不適合接受 IFN 或 RBV 治療或先前曾以 IFN 及 RBV 治療失敗 (包括對先前治療無反應、部份反應及復發) 之代償性肝病 (包括肝硬化) 成人患者 (18歲及以上) 的慢性C型肝炎基因型第1b 型感染症。(2) 與 daclatasvir、peginterferon 及 RBV 並用,治療先前未曾接受治療或先前曾以 IFN 及 RBV 治療失敗 (包括對先前治療無反應、部份反應及復發) 之代償性肝病 (包括肝硬化) 成人患者 (18歲及以上) 的慢性C型肝炎基因型第1型感染症9

(七)健保給付療程

Daclatasvir (如 Daklinza) 及 asunaprevir (如 Sunvepra),每人給付療程24週,醫師每次開藥以4週為限。服藥後需定期監測病毒量,使用4週後病毒量未能下降超過二個對數值 (即下降未達100倍) 者,應停止治療,給付不超過6週10。

三、 Viekirax (維建樂膜衣錠),每錠含 ritonavir 50 mg、ombitasvir 12.5 mg、paritaprevir 75 mg

(一)使用劑量

Viekirax 不可單一使用,需與 Exviera 併用,治療劑量詳見 Exviera 使用劑量。

(二)治療基因型

慢性C型肝炎基因型第1a、1b、4型之感染。

(三)作用機轉與特色

Ritonavir 並非抗 HCV 的活性藥物,為 CYP3A 抑制劑,會增加 CYP3A 受質 paritaprevir 的全身性曝露量;ombitasvir 是一種 HCV NS5A 抑制劑;paritaprevir 為 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑,對 HCV 編碼之多蛋白進行蛋白切割的重要酵素。

(四)影響藥效因素

食物會增加其吸收,應餐後服用,Ritonavir 為 CYP3A 抑制劑,避免服用經 CYP3A 代謝之藥物。

(五)禁忌

(1)禁用於中度至重度肝功能不全的病患 (Child-Pugh B 與 C)。(2)懷孕或可能懷孕的婦女。

四、 Dasabuvir (商品名 Exviera/易奇瑞膜衣錠),每錠250 mg

(一)使用劑量

(1) 治療基因型1:Viekirax 12.5/75/50 mg,每日一次 (早上),每次二錠,以及 Exviera 250 mg,每日兩次 (早上與晚上),每次一錠。(2) 治療基因型4:Viekirax 12.5/75/50 mg,每日一次 (早上),每次二錠,與 RBV 並用。Viekirax 與 Exviera 亦可於特定病患族群中並用 RBV,依據病患族群的基因型與肝硬化的程度,給予不同的治療療程;當需 Viekirax +/- Exviera 及 RBV 並用時,RBV 須依據體重調整劑量,建議使用劑量為 < 75公斤病患每日使用1000 mg;≥ 75公斤病患每日使用1200 mg,投與方式為每日兩次 (平分劑量)。

(二)治療基因型

基因型第1a、1b 型之感染。

(三)作用機轉與特色

Dasabuvir 是由 NS5B 基因編碼的 HCV RNA 依賴 RNA 聚合酶的非核苷抑制劑,影響病毒基因體複製。Viekira 與 Exviera 並用時,結合了三種具備不同作用機制且抗藥性資料未重複的直接抗病毒藥物,針對 HCV 病毒生命週期的多個階段進行攻擊。

(四)影響藥效因素

食物會增加其吸收,應餐後服用,Exviera 經 CYP2C8及 CYP3A 代謝,避免同時服用經 CYP2C8及 CYP3A 代謝藥物。

(五)禁忌

(1)禁用於中度至重度肝功能不全的病患 (Child-Pugh B 與 C)。(2)懷孕或可能懷孕的婦女。

(六)健保給付開始於2017年01月24日,核淮適應症

(1) Viekirax 適用於與 Exviera、RBV 併用 (併用方式詳參 dasabuvir 使用劑量段),以治療成人慢性C型肝炎基因型1、4之感染。(2) Exviera 適用於與 Viekirax、RBV 併用,以治療成人慢性C型肝炎基因型1之感染9

(七)健保給付療程

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (如 Viekirax) 及 dasabuvir (如 Exviera),醫師每次開藥以4週為限。服藥後需定期監測病毒量,使用4週後病毒量未能下降超過二個對數值 (即下降未達100倍) 者,應停止治療,給付不超過6週。

1.基因型1a型且無肝硬化者,需合併 ribavirin 治療,給付12週。2.基因型1a型且具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者,需合併 ribavirin 治療,給付24週。3.基因型1b型且無肝硬化者或具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者,給付12週10

五、 Zepatier (賀肝樂膜衣錠),每錠含 elbasvir 50 mg、grazoprevir 100 mg

(一)使用劑量

每日一錠,可單獨使用亦可與 RBV 藥物合併使用。

(二)治療基因型

基因型第1a、1b、4型之感染。

(三)作用機轉與特色

Elbasvir 是 HCV NS5A 抑制劑,grazoprevir 是 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑,結合了兩種作用機制不同且抗藥性概況無重疊現象的直接作用性抗病毒。

(四)影響藥效因素

不受食物影響,可隨食物並服;grazofprevir 是有機陰離子運輸多肽1B1/3(OATP1B1/3) 運輸蛋白的作用受質,grazofprevir 與 efavirenz 都是 CYP3A 與 P-gp 的作用受質,應避免與其誘導劑、抑制劑併用。

(五)禁忌

(1) 中度或重度肝功能不全 (Child-Pugh B 或 C) 的患者,血液透析無法移除 elbasvir 或 grazoprevir。(2) 懷孕或可能懷孕的婦女。

(六) 健保給付始於2017年08月01日,核淮適應症

治療成人的慢性C型肝炎基因型第1或第4型感染症9

(七)健保給付療程

Elbasvir/grazoprevir (如 Zepatier),醫師每次開藥以4週為限。服藥後需定期監測病毒量,使用4週後病毒量未能下降超過二個對數值 (即下降未達100倍) 者,應停止治療,給付不超過6週。

1.基因型第1a 型且治療前未帶有 NS5A 抗藥性相關多形性病毒株:(1) 給付12週。(2) 若為先前使用 IFN/ RBV/蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor) 合併治療失敗者,需合併 RBV 治療,給付12週。

2.基因型第1a 型且治療前帶有 NS5A 抗藥性相關多形性病毒株,需合併 RBV 治療,給付16週。

3.基因型第1b 型:(1) 給付12週。(2) 若為先前使用 IFN/RBV/蛋白酶抑制劑合併治療失敗者,需合併 RBV 治療,給付12週。

4.基因型第4型:(1) 給付12週。(2) 若為先前使用 IFN/RBV 合併治療中發生病毒學失敗者,需合併 RBV 治療,給付16週10

六、 Harvoni (夏奉寧膜衣錠),每錠含 ledipasvir 90 mg、sofosbuvir 400 mg

(一)使用劑量

每日一錠,Harvoni 可單獨使用亦可與 RBV 藥物合併使用。

(二)治療基因型

基因型第1、4、5、6之感染。

(三)作用機轉與特色

Ledipasvir 與 sofosbuvir 為 NS5A 蛋白的抑制劑和 NS5B RNA 聚合酶抑制劑;對輕度、中度或重度肝功能不全 (Child-Pugh A、B 或C級) 的患者,皆不須調整劑量。

(四)影響藥效因素

可以隨餐服用或者空腹使用;ledipasvir 與 sofosbuvir 皆為藥物運輸蛋白 P-gp 及乳癌抗藥蛋白 (BCRP) 的作用受質,不建議將 P-gp 誘導劑、抑制劑併用。

(五)禁忌

懷孕、授乳、兒童及併有失代償性肝硬化之患者的安全性與療效尚未確立。

(六) 健保給付始於2018年01月01日,核淮適應症

(1) 適用於治療慢性C型肝炎病毒 (HCV) 基因型1、4、5或6感染症成人患者。(2) 適用於治療12歲 (含) 以上,且未併有肝硬化或併有代償性肝硬化的基因型1慢性C型肝炎感染症之兒童患者9

(七)健保給付療程

醫師每次開藥以4週為限。服藥後需定期監測病毒量,使用4週後病毒量未能下降超過二個對數值 (即下降未達100倍) 者,應停止治療,給付不超過6週。

1.給付12週。2.下列情況需合併 RBV 治療,給付12週:(1) 若為先前使用 IFN、RBV 且合併或未合併蛋白酶抑制劑治療失敗,且具代償性肝硬化 (Child-Pugh score A) 者。(2) 肝功能代償不全 (Child-Pugh score B 或C) 者。(3) 無肝功能代償不全之基因型第1型或第4型肝臟移植者10

七、 Sofosbuvir (商品名 Sovaldi/索華迪膜衣錠),每錠含400 mg

(一)使用劑量

每日一錠,不可單一使用,應與 RBV 或與 PEG-IFN 及 RBV 併用。

(二)治療基因型

基因型第1、2、3、4型之感染。

(三)作用機轉與特色

Sofosbuvir 是一種核苷酸前驅藥,經由細胞內代謝作用形成具藥理活性的尿苷酸類似物三磷酸鹽,為 HCV NS5B RNA 依賴性 RNA 聚合酶的抑制劑,可透過 NS5B 合酶的作用嵌入 HCV RNA,從而產生鏈終止的作用;對輕度、中度或重度肝功能不全 (Child-Pugh A、B 或C級) 的患者,皆不須調整劑量。

(四)影響藥效因素

不受食物影響,可隨食物並服;sofosbuvir 為藥物運輸蛋白 P-gp 及乳癌抗藥蛋白 (BCRP) 的受質,強效腸內 P-gp 誘導劑的藥物聖約翰草可能會降低 sofosbuvir 的血中濃度。

(五)禁忌

(1) 懷孕、授乳、18歲以下兒童及併有失代償性肝硬化之患者的安全性與療效尚未確立。(2) Sovaldi 與 RBV 併用或與 peginterferon α/RBV 併用的療法禁用於懷孕或可能懷孕的婦女,以及女性伴侶已懷孕的男性患者。

(六) 健保給付始於2018年01月01日,核淮適應症

(1) 成人患者:Sovaldi 與其他藥物併用可以治療患有慢性C型肝炎病毒 (HCV) 感染症的成人患者。(2) 與 PEG-IFN 及 RBV 併用可治療未併有肝硬化或併有代償性肝硬化的基因型1或4感染症。(3) 與 RBV 併用可治療未併有肝硬化或併有代償性肝硬化的基因型2或3感染症。(4) 兒童患者:Sovaldi 與 RBV 併用可治療12歲 (含) 以上或體重至少35公斤以上,且未併有肝硬化或併有代償性肝硬化之兒童患者的慢性 HCV 基因型2或3感染症9

(七)健保給付療程

Sofosbuvir (如 Sovaldi),需合併 RBV 治療,每人給付療程12週,醫師每次開藥以4週為限。服藥後需定期監測病毒量,使用4週後病毒量未能下降超過二個對數值 (即下降未達100倍) 者,應停止治療,給付不超過6週10

柒、結論

綜合上述藥物個論,依「C型肝炎口服新藥健保給付執行計畫」治療組合有:Daklinza + Sunvepra 治療基因型1b 型24週療程;Viekirax + Exviera 治療基因型1b 型,無肝硬化或具代償性肝硬化12週療程;Viekirax + Exviera + Ribavirin 治療基因型1a 型,無肝硬化12週療程,Viekirax + Exviera + Ribavirin 治療基因型1a 型,代償性肝硬化24週療程;Zepatier ± Ribavirin 治療基因型1a 型,無抗藥性病毒株,12週療程,Zepatier ± Ribavirin 治療基因型1a 型,有抗藥性病毒株,16週療程;Zepatier ± Ribavirin 治療基因型1b 型12週療程;Zepatier 治療基因型第4型12週療程;Zepatier + Ribavirin 治療先前使用 Interferon/ Ribavirin/蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor) 合併治療失敗者16週療程;Harvoni ± Ribavirin 治療基因型第1、4、5或6型,12週療程;Sovaldi + Ribavirin 治療基因型第2型12週療程等,共11種,且接受治療之個案如中途放棄或中斷治療超過1週、服藥4週後,經檢驗病毒量未降低100倍以上或其他因素,經專業醫療評估必須停藥者,必須停止後續治療 (表一)。

 

表一 C型肝炎口服新藥健保給付療程10

 

 

 

The New Therapeutic Drugs Of Health Insurance Payment For Chronic Hepatitis C Virus

Hsuan-Yu Hung, Hui-Chuan Lin
Department of Pharmacy, Chi-Yi Christian Hospital

Abstract

Early treatment of chronic hepatitis C in Taiwan, the therapeutic drugs of health insurance payment only Interferon and Ribavirin, but there had contraindications and serious side effects.

Since 2011, Food and Drug Administration (FDA) approved the new therapeutic drug:direct-acting antiviral (DAA), which increased the patient's compliance with oral medication, even achieved over 90% cure rate. However, it so expensive and needed pays own expenses, therefore be apply in advance for import license.

Since January 2017, National Health Insurance Administration MOHW appoved the DAA medicines: Daklinza, Sunvepra, Viekirax, Exviera, Zepatier, Harvoni and Sovaldi. Major genotypes of the HCV focused on genotype 1a,1bgenotype 1a,1bgenotype 1a,1b,4genotype 1a,1bgenotype 1a,1b,4genotype 1,4,5,6genotype 1,2,3,4

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參考資料:

1.衛生福利部疾病管制署 2016:傳染病防治工作手冊。

2. 蔡毓洲、蔡青陽:慢性 C 型肝炎治療之新進展。內科學誌 2016;27:13-18.。

3. MessinaJP, HumphreysI, FlaxmanA, et al: Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2015;61(1):77–87.

4. 劉俊人、許景盛、高嘉:慢性C型肝炎治療的新進展:從干擾素到直接抗病毒藥物。 內科學誌 2012;23:383-391。

5. Lingala S, Ghany MG. Natural History of Hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am. 2015;44:717-34.

6. Gastroenterol Hepatol. 2015;12(12):673-674.

7. AmanW, MousaS, ShihaG, et al: Current status and future directions in the management of chronic hepatitis C. Virol J. 2012;9(1):57.

8. PeralesC, QuerJ, GregoriJ, et al: Resistance of Hepatitis C Virus to Inhibitors: Complexity and Clinical Implications. Viruses. 2015;7(11):5746-5766.

9. 衛生福利部中央健康保險署:健保用藥品項查詢。取自 http://www.nhi.gov.tw/QueryN/Query1.aspx.

10. 衛生福利部中央健康保險署:C型肝炎全口服新藥藥品給付規定。引見於 五月12, 2018.

 

通訊作者:林慧娟/通訊地址:嘉義市東區忠孝路539號

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