雙磷酸鹽是骨質疏鬆症的第一線治療，可以降低骨折的風險，但長期使用可能增加嚴重的下顎骨壞死及非典型骨折風險，考量雙磷酸鹽蓄積於骨質的特性，即使停藥後仍具有預防骨折的效果，因此對於中度骨折風險族群且已穩定使用口服雙磷酸鹽5年或注射 zoledronic acid 3年者，可考慮給予「藥物假期」，若是高風險族群，則建議已穩定使用口服雙磷酸鹽5-10年或注射 zoledronic acid 6年者，再考慮停藥，藥物假期期間，可改使用 teriparatide 或 raloxifene 繼續治療，須注意的是，目前並不清楚藥品該停用多久，停藥期間，病人須定時回診追蹤，評估骨折風險、骨密度或骨轉換標誌物，若有顯著變化則應再繼續藥物治療。

關鍵字： 雙磷酸鹽、藥物假期、骨質疏鬆、Drug holiday、Bisphosphonates

壹、前言

骨質疏鬆是一種因骨量減少使得骨骼結構變得脆弱，進而增加骨折風險的疾病，根據2013年台灣地區統計，50歲以上診斷為骨質疏鬆的盛行率為5.9%，盛行率隨著年齡增加而增加，尤其女性在50歲以後盛行率大幅上升，且高於男性3倍，然而，女性僅不到三分之一有接受骨質疏鬆的治療，男性則只有10%，有趣的是，男性接受治療的比例較低，但在骨質疏鬆引起骨折的醫療花費方面卻高於女性族群，顯見藥物治療於骨質疏鬆中的重要性¹。

雙磷酸鹽是骨質疏鬆症的第一線治療藥物，可以降低髖部、脊椎及非脊椎部位的骨折²，然而，長期使用雙磷酸鹽具有引發下顎骨壞死及非典型骨折的風險，而雙磷酸鹽可蓄積於骨質的特性，衍生出「藥物假期」的概念，預期給予一段時間暫停用藥，可以降低嚴重副作用的風險，又能持續達到預防骨折的效用，本文將針對雙磷酸鹽藥物假期的應用作介紹。

貳、雙磷酸鹽的藥物特性

雙磷酸鹽是一種強效的蝕骨抑制劑，它是藉由降低蝕骨細胞 (Osteoclast) 的數量及功能，來達到增加骨密度及降低骨折風險，是骨質疏鬆症中重要的治療藥物，除此之外，雙磷酸鹽也被用於癌症患者治療骨轉移。雙磷酸鹽可以停留在骨骼中數年，藥物結合的親和力越高 (親合力：zoledronate > pamidronate > alendronate > ibandronate > risedronate > etidronate > clodronate) 或使用的劑量越高，其停留在骨骼中的時間也越長，因此即使停藥，雙磷酸鹽仍可繼續發揮藥理作用並持續數年，這是其餘骨質疏鬆症藥物沒有的特性³。

參、雙磷酸鹽使用的安全性

雙磷酸鹽在使用上大致上是安全的，常見副作用為腹痛、胃痛，其他如肌肉疼痛、頭痛、便秘或腹瀉等則較不常見。雙磷酸鹽有兩大罕見但嚴重的副作用：下顎骨壞死及非典型骨折，以下就這兩大副作用作說明。

一、下顎骨壞死

當雙磷酸鹽用於治療骨質疏鬆症時，其引起下顎骨壞死的發生率介於0.001%到0.01%之間，若用於癌症患者，其發生率則提高至1%到15%之間，因用於癌症患者的劑量與頻次都較高。引起下顎骨壞死的危險因子包含使用類固醇、上/下頜骨手術、口腔衛生差、慢性發炎、糖尿病等，一般建議於雙磷酸鹽治療前先至牙科進行口腔檢查，若有牙科手術的必要，則先治療口腔疾病再開始雙磷酸鹽藥物，患者應於治療期間繼續保持良好的口腔衛生，以避免引發下顎骨壞死，若於治療期間有需要進行牙科手術，則應先停止使用雙磷酸鹽⁴。

二、非典型骨折

美國 FDA 於2010年發布安全警訊：「雙磷酸鹽藥物可能引發非典型骨折」，所謂的非典型骨折是指有別於一般骨質疏鬆症引起的骨折，例如：骨股轉子骨下骨折和股骨骨幹骨折 (subtrochanteric and diaphyseal femur fractures)，這種骨折位置並不常見，僅占所有髖部和股骨骨折中1%，雖然還無法確定是因雙磷酸鹽類藥物所引起，但主要發生於有使用雙磷酸鹽的患者，且可能與長期使用雙磷酸鹽有關⁵。

後續研究則指出，在發生非典型骨折的患者中，82.1%曾使用雙磷酸鹽，且隨著使用時間越長，發生非典型骨折的風險越高，相較於未使用雙磷酸鹽者，藥物使用時間小於兩年、2-5年、5-9年及大於9年者，其風險分別為35.1(10.0-123.6)、46.9(14.2-154.4)、117.1(34.2-401.7)以及175.7(30.0-1027.6)，雖然風險很高，但非典型骨折的發生率很低，每百萬人年的發生率為32位個案，此發生率隨著藥物使用時間增長，平均每年增加10.7%⁶。

肆、藥物假期

有鑒於雙磷酸鹽於長期或高劑量使用下，可能導致罕見但嚴重的下顎骨壞死或非典型骨折，因而使用雙磷酸鹽有所謂的藥物假期 (Drugs Holiday)，意即在穩定治療一段時間後，暫時或永久性的停用雙磷酸鹽，以期避免潛在的副作用發生，而基於雙磷酸鹽沉積於骨頭的特性，預期即使停藥，雙磷酸鹽仍可繼續發揮作用，預防骨折發生。

一、停藥後的風險

雖然雙磷酸鹽具有蓄積的特性，但停藥後所剩餘的藥效是否足以維持骨質密度，進而預防骨折發生，是一項在決定開始藥物假期前，必須審慎評估的重點。

FLEX trial 是個隨機雙盲延展型研究，將先前研究中被隨機分配到使用5年 alendronate 的族群，再隨機分配為繼續使用 alendronate 5年 (共10年) 或使用安慰劑5年，結果發現，使用安慰劑組相較於繼續使用 alendronate 組，其髖骨的骨密度下降2.4%(1.8%-2.9%)，而脊椎骨則下降3.7%(3.0%-4.5%)，但平均骨密度不會低於未治療前。在非脊椎骨折及形態測量骨折 (morphometric fracture) 風險方面未有統計差異，只有在臨床可知的骨折 (clinical vertebral fracture) 風險方面安慰劑組有顯著上升 (RR, 0.45(0.24-0.85))⁷。

HORIZON trial 與 FLEX trial 相似，也是一個延展型研究，將先前研究中已注射使用3年 Zoledronic acid 的族群，隨機分配為繼續注射 Zoledronic acid 或使用安慰劑3年，結果顯示，繼續使用 Zoledronic acid 組的骨密度維持不變，而安慰劑組則有些微降低但仍高於治療前的水平，形態測量骨折風險則是 Zoledronic acid 組較低 (OR 0.51; p = 0.035)，而其他骨折則無統計差異⁸。

HORIZON 與 FLEX trial 兩者皆指出，在停用雙磷酸鹽之後，藥物仍具有殘餘效力，可能不會有意義的增加骨折風險，但對於高風險族群，繼續使用雙磷酸鹽仍具有其效益^7,8。

二、指引建議

依據美國臨床內分泌醫師協會2016年的指引建議，若病人已長期使用雙磷酸鹽且狀況穩定者，可考慮開始藥物假期，而藥物假期的起始時間則依藥品服用方式及病人風險程度的不同而有所不同：對於口服雙磷酸鹽者，建議中度風險族群可在使用5年之後開始，而高度風險者則是6-10年後；對於以注射方式給予 zoledronic acid 者，建議中度風險族群可在使用3年之後開始，而高度風險者則是6年後，在藥物假期期間，高風險族群可改用 teriparatide 或 raloxifene 繼續治療 (圖一)²。

藥物假期應維持多久，目前並沒有定論，藥物親合力的差異也許影響著藥物假期的長短 (使用 zoledronic acid 可能有最長的藥物假期)，一般建議應在藥物假期時監測患者的骨折風險，例如使用骨折風險評估工具、測量骨密度或骨轉換標誌物 (Bone Turnover Markers)，若發現有顯著變化則應結束藥物假期，繼續接受藥物的治療²。

 

伍、結論

雙磷酸鹽是骨質疏鬆的第一線治療，長期使用具有嚴重的下顎骨壞死或非典型骨折風險，但發生率非常罕見，使用雙磷酸鹽治療骨質疏鬆的益處仍是遠大於可能帶來的副作用，因此應教育患者不能因此害怕治療，但若已服用一段時間且狀況穩定者，可以跟醫師討論考慮停藥，須注意停藥期的長短目前還未有定論，停藥後仍須定期回診追蹤，若骨折風險明顯增加，須再重新給予藥物治療。